儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防课件

儿童肺炎链球菌疾病的预防儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防概述肺炎链球菌（肺链）为G+双球菌，兼厌氧菌，1881年由Sternberg和Pasteur分离出来，曾被称为巴斯微球菌、肺炎球菌、肺炎双球菌，直到1974年才被正式命名为肺炎链球菌肺链常定植于人体呼吸道，尤以鼻咽部最常见，健康儿童可暂时性携带肺链而不致病儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防概述当机体抵抗力下降时，肺链播散到鼻窦、中耳或吸入下呼吸道可导致鼻窦炎、中耳炎、肺炎等非侵袭性疾病而细菌侵入血液循环，或侵入脑脊液、心包、胸膜、腹膜、关节腔等无菌场所，则可引起菌血症、败血症、脑膜炎、心包炎、脓胸、腹膜炎和化脓性关节炎等侵袭性肺炎链球菌病（IPD）儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防单一细菌造成多种侵袭性和非侵袭性疾病BogaertD，etal.LancetInfectDis2004;4:144–54空气飞沫鼻咽部携带肺炎吸气肺泡脓胸胸膜心包炎心包菌血症中耳炎鼻窦炎局部播散血液腹膜炎关节炎/骨髓炎脑膜炎脑膜关节腹膜4扁桃体炎咽炎儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌感染的发病机制现在已经清楚，引起IPD的肺链的主要致病物质为荚膜多糖和溶血素溶血素是一种细胞毒素，可以与宿主细胞膜上的胆固醇结合使其形成空洞，进而杀伤细胞荚膜多糖具有抗吞噬作用，在致病过程中极为重要。根据荚膜多糖的抗原性，将肺链分为90个血清型，其中最为致病的是其中的7种血清型儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌感染的发病机制荚膜多糖为胸腺非依赖性抗原（TI-Ag），表面含多个重复B细胞表位，但仅能刺激成熟B-2细胞，主要产生IgM,且无免疫记忆，机体通过自然感染或人为接种获得的抗荚膜多糖抗体可以对肺链感染产生保护作用宿主对肺链的细胞免疫应答通过激活肺泡巨噬细胞，使其释放TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18、内皮细胞黏附因子等，这些炎性介质一方面可直接作用于邻近的肺泡上皮细胞，引起急性肺损伤；也可进入全身循环损伤血管内皮细胞，引起微血栓形成，或微血管通透性增加，从而造成远隔器官损害儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌感染的发病机制T淋巴细胞对消灭肺泡中病原体也发挥着重要作用。树突状细胞将抗原呈递给T淋巴细胞，在协同刺激分子作用下，T细胞活化增殖，并进一步分化成为效应细胞，扩大CD4+T细胞反应，尤其是Th1表型Th1细胞通过诱生IFN-γ、IL-3、粒细胞集落刺激因子、TNFα等巨噬细胞活化因子，诱生、募集并激活巨噬细胞，后者可分泌IL-12，促进Th0细胞向Th1细胞分化，进一步扩大Th1细胞应答的效应。而Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、细胞毒性T细胞等增殖，从而放大免疫效应，其产生的淋巴毒素和TNFα，则可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌感染的发病机制另外，补体的调理作用可促进吞噬细胞的吞噬能力，对肺炎链球菌清除也发挥着重要作用总之，肺炎链球菌的清除是通过无数免疫细胞、非免疫细胞、细胞因子、体液抗体等共同参与完成儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺链是细菌性上呼吸道感染最常见细菌扁桃体炎咽炎鼻窦炎中耳炎流感继发肺炎链球菌感染病例数巨大，整体危害与经济负担不亚于肺炎与脑膜炎，甚至更大儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防针对因社区获得性肺炎住院的1-5岁儿童的研究显示，肺炎链球菌占所有病原的近20%，占细菌性病原的53%ZhangQ，etal.PediatrInfectDisJ2011;30(onlinepublishedOstapchukM，etal.AmericanFamilyPhysician.2004;70:899-908肺链是5岁以下儿童社区获得性肺炎（CAP）的首要病原菌19.6%13.6%11.1%8.4%53%美国家庭医师协会在《婴儿和儿童CAP》指出：

肺链是新生儿时期后CAP最常见的细菌性病原0.8%儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌28%1.CDC.MMWR2006;55(18):511-5152.WHO.WeeklyEpidemiolRec2007;82:93-1043.UNICEF/WHO.Pneumonia:Theforgottenkillerofchildren，2006Sep!全球疫苗可预防疾病中，肺炎链球菌性疾病（PDs）是

导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因（2002）全球：每年70-100万（约每分钟2名）5岁以下儿童死于PDs2亚太地区：每小时约有49名儿童死于肺炎链球菌性肺炎3高死亡率：儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺链脑膜炎的高死亡率和严重后遗症风险EdmondK，etal.LancetInfectDis.2010;10:317-28BaraffLJ，etal.PediatrInfectDisJ.1993;12:389-394肺炎球菌Hib脑膜炎双球菌*细菌性脑膜炎的严重后遗症包括：认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、抽搐

发作、视力受损、脑积水等儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防存活率(%)流感病毒组肺炎链球菌组流感病毒+肺炎链球菌组第二次攻击后的天数肺炎链球菌和流感病毒存在协同致死作用44PeltolaVT，etal.PediatrInfectDisJ2004;23:87-97儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防继发细菌感染在流感大流行中的角色1918年-1919年西班牙流感（H1N1）细菌性肺炎是导致死亡的重要因素12009年甲流（H1N1）177个国家总共报告了超过182，000例病例和1，800例死亡。尸检：29%肺组织中检测到细菌感染，其中肺炎链球菌占主要构成2。29%合并细菌感染病例肺炎链球菌（10例，38%）化脓性链球菌（6例）金黄色葡萄球菌（7例）草绿色链球菌（2例）流感嗜血杆菌（1例）1.Morensetal.JID2008:198(1October)967-9702.CDC.Bacterialcoinfectionsinlungtissuespecimensfromfatalcasesof2009pandemicinfluenzaA(H1N1)–UnitedStates，May–August2009.MMWR.2009，58:1071-1074.儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防儿童肺炎链球菌性疾病（PDs），

无论在全球，还是在中国，

都造成了沉重的疾病负担，应当引起高度重视儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防儿童肺炎链球菌性疾病防治指南加强儿科医生对疾病预防的重视提高预防医生对疾病危害的认知对合理使用抗生素和规范化使用疫苗提出建议建立防治一体的疾病控制体系降低我国5岁以下儿童的发病率和死亡率由临床、预防和微生物专家共同制定中华医学会和中华预防医学会共同发布引领合作权威指导规范使用儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防《指南》的撰稿人来自多学科、多领域陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光陆权教授上海交通大学附属儿童医院王辉教授中国医学科学院

余宏杰教授中国疾病预防控制中心执笔人参与审定人员（以汉语拼音为序）儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防《指南》的内容结构儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防婴幼儿肺炎链球菌微生物学诊断困难肺链离开人体后很易死亡，痰培养分离率很低1婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本合格率低2，而婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加重缺氧和呼吸困难2门诊就诊肺炎患儿使用抗生素者达100%3，影响肺链微生物学诊断的准确性1何权瀛.中国医刊2000;35(1):5-62张海荣等.护理实践与研究2007;4(9):763陆权等.中华儿科杂志2007;45(2):81-824UNICEF/WHO.Pneumonia:Theforgottenkillerofchildren，2006Sep中国缺乏系统的流行病学调研，现有的数据可能低估了儿童肺炎链球菌性疾病在国内的发病率儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防《指南》的内容结构儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防《指南》的内容结构儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌性疾病的预防及早进行预防接种是预防肺链感染的最佳措施儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防WHO疫苗可预防疾病分级入选评级范围的疾病分为3级极高度优先高度优先中度优先肺炎球菌疾病

疟疾人乳头瘤病毒感染

霍乱

登革热

乙型脑炎

流行性脑脊髓膜炎（A、C、W135、Y）

狂犬病

轮状病毒感染

季节性流行性感冒

伤寒

黄热病甲型肝炎戊型肝炎流行性脑脊髓膜炎（B）腮腺炎风疹水痘注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌性疾病的预防目前，我国已经上市的有两种疫苗，23价肺炎链球菌疫苗（PPV23）和7价肺炎链球菌疫苗（PCV7）尽管PPV23能够覆盖85%以上的侵袭性感染，但由于其只含荚膜多糖抗原，不含蛋白载体，而肺链荚膜多糖为T细胞非依赖性抗原（TI-Ag），仅能刺激B-2细胞产生抗体，而2岁以下的婴幼儿B-2细胞发育不成熟，对于荚膜多糖抗原不应答或低应答，并且不能诱导T细胞的记忆应答。因此，PPV23对2岁以下的婴幼儿并不能提供良好的保护儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防肺炎链球菌性疾病的预防PCV7由7种常见致病血清型的多糖抗原与白喉内毒素载体蛋白结合构成，为T细胞依赖性抗原，能够有效刺激小儿的免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。适用于5岁以下的婴幼儿，尤其是2岁以下的婴幼儿接种儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防《儿科学》本科教材第七版(人卫版高校经典教材)(458页完整版)——小儿免疫系统发育特点儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防PCV7与PPV23的区别

肺炎链球菌结合疫苗PCV（7价）肺炎链球菌多糖疫苗PPV（23价）抗原成分肺炎链球菌荚膜多糖、白喉变异蛋白肺炎链球菌荚膜多糖免疫原性荚膜多糖诱导B细胞免疫白喉变异蛋白诱导T细胞免疫(完全抗原)荚膜多糖诱导B细胞免疫（半抗原）免疫特点可诱导形成T细胞依赖性免疫反应对2岁以内婴幼儿诱导有效的免疫应答可诱导免疫记忆*：可产生增强的抗体反应无法诱导T细胞依赖性免疫反应对2岁以内婴幼儿无有效的免疫应答不会产生免疫记忆适用范围2岁以下儿童，未接种过该疫苗的2-5岁儿童2岁以上的高危人群和65岁以上老人循证证据在儿童中的有效性已被充分证实有效性仍有争议，在儿童中有效性研究匮乏群体免疫显著未观察到粘膜免疫可激发粘膜免疫，减少鼻咽部带菌无抗体活性较大较少肺炎链球菌结合疫苗的必要性：满足了2岁以下儿童预防接种的需要儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防7价肺炎链球菌结合疫苗（PCV7）—沛儿血清型覆盖率有效性群体免疫性（间接免疫）安全性接种程序儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防国外研究显示，在沛儿上市前，其所包含的7种血清型所导致的侵袭性肺炎链球菌疾病（IPD）约占所有IPD的80%左右11.HausdorffWPetal.ClinInfectDis.2000;30:100-1212.YaoKH，etal.Vaccine2011;doi:10.1016;Online02040608010012014016018020019F23F6B1449V18C19A6A5317F15B10A11A33F其他分离株数76.3%血清型中国5岁以下住院肺炎儿童分离的致病肺炎链球菌中，沛儿的血清型覆盖率约为76.3%25060708090100累积%沛儿血清型覆盖率高疫苗覆盖率PCV7:76.3%PCV13:92.3%儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防临床试验中

PCV7预防疫苗血清型IPD的有效性美国，1995年10月~1999年4月随机，双盲，对照，多中心临床试验结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病（IPD）的有效性为97.4%BlackS.etal.PediatrInfectDisJ.2000，19:187-195有效性：97.4%儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防接种沛儿降低5岁以下儿童疫苗血清型IPD发病率近100%，连续7年观察到显著效果16.PilishviliT，etal.JInfectDis2010;201:32-41沛儿预防肺炎链球菌疾病有效性显著儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防92%中国受试儿童在完成3针基础免疫后，达到有效保护性抗体水平98%中国受试儿童在完成3+1接种程序后，达到有效保护性抗体水平14.RCLi，etal.Vaccine.2008，，26:2260-6915.李荣成等.中国疫苗和免疫

2009;15:196-200完成3针基础免疫沛儿预防肺炎链球菌疾病有效性显著儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防美国将PCV7纳入NIP之后的效果—儿童IPDIPD发病率：病例数/100，000人全部IPD疫苗血清型IPD下降77%下降98%1.CDC.MMWR.2005，54:893-897.2.CDC.MMWR.2008，57:144-148.儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防

接种PCV7对2岁以下儿童肺炎住院率的影响GrijalvaCGetal.Lancet2007;369:1179-86下降39%下降65%全因肺炎肺炎链球菌肺炎肺炎住院次数/100，000次住院意味着每年避免了2岁以下儿童中41，000例肺炎住院儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防美国，<7岁儿童分组：PCV7组：468例 对照组：281例接种PCV7可使儿童肺炎链球菌鼻咽部携带率下降（P=0.01）接种PCV7使儿童鼻咽部

疫苗血清型肺炎链球菌携带率显著下降05101520对照组PCV7组鼻咽部携带率(%)10.26%17.08%MillarEV，etal.CID2006;43:8-15儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防美国将PCV7纳入NIP之后的效果

——对非接种人群的效果CatherineA.Lexauetal.JAMA2005;294:2043-51Averagefrom1998to19992003上市前（1998-1999）上市后（2002-2003）下降55%50岁以上中老年人儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防美国肺炎链球菌对青霉素的耐药率下降1979-1994:CDC哨点监测网1995-2002:动态细菌核心监测

(ABCs)/传染病计划网络沛儿Availableat:儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防中国注册临床试验显示：

我国健康婴儿应用PCV-7安全性良好我国600多例健康婴儿接种PCV-7后的不良反应轻微：局部反应：注射部位红肿，硬结/肿胀，疼痛/触痛全身反应：发热（低热为主），睡眠中断、易激惹、食欲下降和腹泻，大多数症状轻微接种后局部/全身反应与其他计划免疫疫苗类似与其他计划免疫疫苗同时接种耐受性良好在中国健康婴儿的研究显示安全性与其他研究一致RongChengLi，etal..Vaccine.2008，26:2260—2269儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防不良反应应对方法儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防可给予清淡易消化的食物，适当休息，症状严重时及时至医院就诊不良反应应对方法儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防沛儿在全球拥有丰富的使用经验沛儿全球接种超过3.6亿针，全球使用经验超过10年沛儿已在全球100多个国家和地区广泛使用沛儿被其中68个国家和地区列入免疫规划，包括香港和澳门此次相关信息更新至2011年3月沛儿的安全性获得权威机构确认儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防七价肺炎球菌结合疫苗（沛儿）用于婴幼儿主动免疫接种，以预防由本疫苗包括的血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F）的肺炎链球菌引起的侵袭性疾病接种对象：3月龄～2岁婴幼儿以及2-5岁未接种过本品的儿童接种程序：基础免疫：3、4、5月龄加强免疫：12-15月龄禁忌：对本疫苗任何成分过敏，或对白喉类毒素过敏载体蛋白CRM19746B9V1418C19F23F0.5mg2μg2μg2μg2μg2μg2μg4μg磷酸铝佐剂预填充注射器每只0.5ml*本疫苗不能预防其他型别肺炎链球菌的感染，也不能预防其他微生物导致的侵袭性感染本疫苗可能不会对接种疫苗的所有个体都有保护作用儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防在一类疫苗免疫程序中

如何安排PCV7的常规免疫

月龄周岁012345678912-15182346乙肝疫苗11

1

卡介苗

1-

脊灰疫苗

11

1

1

百白破疫苗

1

1

1

1

PCV7*

1

1

1

1

A群流脑疫苗

1

1

麻疹疫苗

-1

乙脑减毒活疫苗

1

1

乙脑灭活疫苗

1，1

1

1甲肝减毒活疫苗

1

甲肝灭活疫苗

11

麻腮风疫苗

1

A+C群流脑疫苗

1

1白破疫苗

1*建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间儿童肺炎链球菌感染所致疾病的预防各年龄段儿童PCV7常规免疫程序接种第1针时的月龄基础免疫加强免疫3-6月龄3剂，每次至少间隔1个月1剂，12-15月龄（3+1）7-11月龄2剂，每次至少间隔1个月1剂，12月龄后，与第2次至少间隔2个月（2+1）12-23月龄2剂，每次至少间隔2个月