抗体免疫缺陷病成年患者的呼吸系统表现

原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases,PID)又称人类免疫出生错误(humaninborn单基因缺陷引起，表现为严重和(或)反复发作的感染性疾病、自身免疫疾病、特应性皮炎以及对造血系统和(或)实体恶性肿瘤的易感性增加[1]。抗体免疫缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies,PAD)是最常被诊断的PID,其病因是B细胞的固有分子缺陷或B细胞与T细胞的相互作用障碍，导致抗体产PAD包括一系列临床表型，涵盖轻度的抗体缺陷(如选择性IgA缺陷[4])到严重的抗体缺失疾病(如Bruton酪氨酸激酶突变引起的X-连锁无丙种球蛋白血症，即XLA[5])。而常见变异型免疫缺陷病(commonvariableimmunod天缺陷引起的一种或多种免疫球蛋白减少和(或)抗体异常[6]。目前较多研究支持PAD(尤其是CVID)在成年患者可表现为多种常见的呼吸系统疾病，包括支气管扩张症、支气管哮喘(简称哮喘)、间质性肺疾病(ILD)和慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)等。由于该类疾病相对较为罕见，症状不典型，加之临床1.支气管扩张症(简称支扩):PAD患者的免疫缺陷和免疫失衡增加了其对支扩的易感性[7],后者与抗体缺陷的严重程度相关。一项纳入801例低丙种球蛋白血症和CVID患者的回顾性研究结果显示，该群体支扩的发生率高达47% [8]。而选择性IgA缺陷由于其IgG抗体正常，多数患者并不会出现明显的临床症状[9],发生支扩的比例较其他类型原发性免疫缺陷病患者更低，约为2% [10]。较为严重的IgG2缺陷与反复发生的细菌感染有关，这可以解释病因不明的支扩患者中较高比例的IgG亚型缺陷(48%,31/65例)[11]。在抗体缺高分辨率CT检出支扩的比率约为44.8%[12]。项针对61例CVID患者的研究结果显示年龄超过50岁且CD4+T细胞小于700个/L的患者发生支扩的几率更高[13]。2.哮喘：哮喘亦是PAD患者中常见的呼吸系统疾病之一。Bjelac等[14]在一项包含160例CVID患者的回顾性队列研究中，发现哮喘(60例，37.5%)和过敏性鼻炎(89例，55.6%)的比例相当高，但仅在10%的哮喘患者中发现过敏原；其次为青霉素过敏(34例，21.25%)、食物过敏(18例，11.25%)等Ig调节性T细胞(Treg)的功能是维持Th2细胞的正常免疫反应。Treg功能失调可导致过度活跃的Th2反应，产生嗜酸粒细胞性炎症、高丙种球蛋白E(IgE)及气道高反应性，最终诱发哮喘或其他过敏性疾病[15]。虽然CVID和XLA同属于PAD,但美国USIDNET研究结果显示CVID患者中哮喘发病率(31.2%)显著高于XLA患者(10.3%)[16],可能是CVID伴发的Treg数量减少和功能异常增加了其对哮喘的易感性[16-17]。此外，CVID中B细胞向浆细胞的分化过程障碍导致多种抗体水平下降[18-19],其中包含与黏膜免疫相关的IgA[20]。与IgA缺乏症类似，CVID患者导致哮喘的发生[21-22]。研究表明，短期使用中高剂量糖皮质激素可导致血清IgG下降10%~20%,但IgM水平未受影响[23-25]。如果错误地将CVID所致的免疫球蛋白缺乏归于糖皮质激素的作用，可能导致哮喘患者中CVID的漏诊[26]。CVID合并哮喘患者的肺部CT可见弥漫性气道增厚、支气管扩张、小气道黏液嵌塞，伴有远端小叶中心性结节[26]。在合并支扩或反复呼吸道感染的慢阻肺患者中，有20例低丙种球蛋白血症，以及18例既往从未被诊断的CVID。在感染-炎症的早期，PAD所致的气道高反应性可能被临床诊断为哮喘[28],而迁延不愈的哮喘可增加慢阻肺[29]的患病风险。PAD的人群研究没有明确区分慢阻肺和哮喘的发病率，根据Maarschalk-Ellerbroek等[30]的统计，在47例CVID患者中，这两种慢性气道疾病总患病率约为19%。而Reisi等[31]对54例CVID、20例XLA及9例高IgM综合55%及33.3%。而在CVID患者中，存在阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍的比例分别为14.8%、24%及18.6%。4.ILD:ILD也是PAD的肺部表现之一，临床上10%~20%的CVID患者仅仅被诊断为ILD[32],而忽视了其背后真正的病因。CVID所致ILD的主要特征是T细胞和B细胞在肺部的浸润和肉芽肿性炎症[33]。相较于CVID,ILD在外周血B细胞完全缺失的XLA患者中发病率较低[16],进一步说明B细胞水平可能在级淋巴结构新生(tertiarylymphoneogenesis)[34]。CVID患者异位B细胞滤泡外周的浆母细胞可产生大量IgM,这被认为是ILD进展的标志[35],且可能与CVID中B细胞成熟缺陷有关。由于幼稚B细胞(表达IgM和IgD)需要经过进一步的激活及免疫球蛋白类型转换(classswitchrecombi方可发育为成熟的B细胞并表达IgG、IgE或IgA[36];如果这一过程受到阻滞(例如CSR缺陷)可能导致IgM表达升高，伴随IgG、IgE或IgA表达的大幅度降低[37]。研究发现，经利妥昔单抗治疗后CVID-ILD患者肺功能有所恢复并伴IgM复发。进展型CVID-ILD患者血清中的B细胞活化因子(BAFF)较稳定型-ILD或不合并ILD的CVID更高[35]。B细胞在整个发育过程中的多个阶段均反应性(识别自身抗原)的未成熟B细胞都将以凋亡的形式消失[38]。研究结果显示BAFF通过其受体BAFF-R,经由非经典NF-kB通ILD可能的发病机制[35]。(一)诊断策略数、血清生化和免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM和IgE)水平测定，可以诊断大多(二)治疗策略感染最主要的手段已被广泛应用[39]。在PAD患者中，小剂量阿奇霉素可减少患者呼吸道症状急性加重的次数、额外的抗菌药物疗程和住院风险[40]。吸道表面主要是分泌型IgA(sIgA)和IgM,而IgG是肺泡腔内主导的亚型[41]。的病原体，保护机体免受感染[42]。细菌感染和支扩更常见于IgG水平低的患者[43],对于无法产生强烈抗体反应的CVID患者，较高的IgG谷浓度，可以预防肺炎[44]并阻止气道疾病的进展[45]。对于CVID并发慢性肺部疾病的的IgG水平[47]。的标准治疗方案[33]。Maglione等[35]对利妥昔单抗单(重组抗肿瘤坏死因子-a单克隆抗体)在CVID-ILD中的疗效进行了大规模的研究，发现利妥昔单抗相较于支持治疗更有效，但36.4%的CVID受试者使用利妥昔单抗后ILD复呤或霉酚酸脂继续抑制B细胞活化，或针对性地抑制BAFF可能有助于缓解相应症状[35]。血清中明显上升[49]。伴有明显肉芽肿性炎症的CVID患者可能对肿瘤坏死因子拮抗剂有反应，如1例急性多器官功能衰竭、肺和炎症的22岁男性CVID患者，在接受抗菌药物、免疫抑制剂和皮质类固醇治疗5周后未见好转，改用英夫利昔单抗后病情明显改善，肺部浸润消失[50]。相较于CVID,目前对其他先天性免疫缺陷病认识尚不充分(如补体缺陷病和骨髓衰竭性疾病),可能由于这些疾病过于严重导致患者无法存活至成年(如联合免疫缺陷病[51]),故鲜有报道。对抗体免疫缺陷患者而言，呼吸系统是的慢性气道疾病、ILD治疗效果欠佳并存在异常的免疫球蛋白水平，应联想到C[1]NotarangeloLD,BacchettaR,CasanovaJL,etaorsofimmunity:Anexpandinguniverse[J].SciImmunol,2020,5(49):eabb1662.DOI:10.1126/sciimmunol.abb1662.[2]SmithT,Cunningham-RundlesC.PrimaryB-cellimms[J].HumImmunol,2019,80(6):351-362.DOI:10.1016/j.humimm.2018.ntibodydeficiencies(PADs):ifyoususpectit,youcandetectit[J].[4]YelL.Selective0-16.DOI:10.1007/s1087[5]TanejaA,MucoE,ChhabraA.BrutonAgammaglobulinearlsPublishingLLC.:TreasureIsland(FL),2023.[6]EmmaneelA,BogaertDJ,VanlineforthediagnosisofCVIDpatients[J].FrontImmunol,2019,10:2009.DOI:10.3389/fimmu.2019.02009.[7]WallLA,WisnerEL,Gipsntibodydeficiencies:amultidisciplinaryapproach[J].FrontImmunol,2020,11:522.DOI:10.3389/fimmu.2020.00522.atesoflungdiseaseandcancerinadultsobulinaemia[J].ClinExpImmunol,2016,184(1):73-82.DOI:10.1111/c[9]WuEY,EhrlichL,Handtionsinprimaryimmunodeficiencydisdiol,2016,46(12):1630-1644.DOI:10.1007/s0[10]Domínguez0,GinerMT,AlsinaL,etposedfollow-upprotocol[J].AnPediatr(B7.DOI:10.1016/j.anpedi.2011.11.006.[11]DeGraciaJ,Ro6,153(2):650-655.DOI:10.1164/ajrccm.153.2.8564113.gammaglobulinemia[J].PediatrAllergyImmunol,2020,31(4):405-41DOI:10.1111/pai.13228.calcorrelations[J].AnnA[14]BjelacJA,BlanchMB,FernandezJ.Allergicwithcommonvariableimmunodeficiencyatter[J].AnnAllergyAsthmaImmunol,2018,120(1):90-92.DOI:10.1016/j.anai.2017.09.075.nivSciB,2018,19(9):663-673.DOI:10.1631/jzus.B1[16]WeinbergerT,FuleihanR,Cunningham-Rundlebeyondlackofantibodygovern007/s10875-019-00640-5.[17]FevangB,YndestadA,SandbergWJ,etal.Lownumbersofregulatonicinflammationinvivo[J].ClinEx5.DOI:10.1111/j.1365-22[18]AhnS,CunninghDOI:10.1586/eci.09.43.[19]AziziG,RezaeiN,KiaeeF,etonvariableimmunodeficiency[J].JInvestigAllergolVID-19patientsandvaccinerecipien782421.DOI:10.3389/fmicb.2022.782421.[21]PapadopoulouA,MermiriesponsivenessinselectiveIgAdeficiency[J].Pe2005,16(6):495-500.DOI:10.1111/j.1399-3038[22]AgondiRC,BarrosMT,RizzoLV,etal.Allergictswithcommonvariableimmunodeficiency[J].Allergy,2010,65(4):510-515.DOI:10.1111/j.1398-9995.nimmunoglobulins[J].JAllergyClinImmunol,1978,62(3):162-166.DOI:10.1016/0091-6749(78)9entchildrenwitha6,129(6):898-903.DOI:10.1016/s0022-3476(96)70035-5.costeroidtherapyforasthmaergyClinImmunol,1978,62(6):340-348.DOI:10.1016[26]IbrahimH,WalshJ,CaseyD,etal.Recurrns:co-existingasthmaandcommonvariableimmunodeficiency[thma,2022,59(6):1177-1180.DOI:10.1080/02770903.2021.1922913.[27]BaleeiroCEO,MullN.Prevalenceofcommoency(CVID)amongpatientswiths[C].AmJRespCritCareMed,2010,iseasesasunrecognizedcausesofchronicrespiratorydisease[J].RespirMed,2017,132:181-188.DOI:10.1016/j.rmed.2017.10.016.[29]McGeachieMJ,Yates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