非发酵菌相关感染治疗策略

非发酵菌相关感染治疗策略什么是非发酵菌？非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.第2页,共72页，2024年2月25日，星期天

常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属第3页,共72页，2024年2月25日，星期天2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布

细菌株数％

细菌株数％大肠埃希菌799225.78金杆菌属2080.67克雷伯菌属495916.00摩根菌属1460.47铜绿假单胞菌491215.84产碱杆菌1130.36不动杆菌属479615.47气单胞菌属1130.36肠杆菌属16845.43沙门菌属990.32嗜麦芽窄食单胞菌16565.34罗尔斯顿菌属760.25变形杆菌属9072.93志贺菌属740.24流感嗜血杆菌8942.88普罗威登菌属370.12沙雷菌属3891.25博特菌属360.12柠檬酸杆菌属3451.11多源菌属320.10其他假单胞菌3361.08丛毛单胞菌240.08其他嗜血杆菌3111.00奈瑟菌属130.04伯克霍尔德菌属3040.98黄杆菌属120.04莫拉菌属2360.76其他2980.96合计31002100.0第4页,共72页，2024年2月25日，星期天IncidenceofPathogensIsolatedfromPatientsHospitalizedwithPneumoniaClinInfectDis2010;51Suppl1:S81-7.SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(2003-2008)第5页,共72页，2024年2月25日，星期天Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)ClinInfectDis2005;41:848-54.In1975In2003第6页,共72页，2024年2月25日，星期天年份革兰阴性菌株数非发酵菌株数

铜绿假单胞菌株数

菌株数百分比(%)

菌株数百分比(%)200515234688545.2264617.4200620783835240.2359117.3200723637962840.7398816.92008251841031641.0413016.42009310021282341.4491215.8201032284

1304740.4478214.82005-2010年CHINET监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例第7页,共72页，2024年2月25日，星期天05-09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例第8页,共72页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率ClinInfectDis2005:41:848-854ICU病房不动杆菌流行状况第9页,共72页，2024年2月25日，星期天第10页,共72页，2024年2月25日，星期天Acinetobacteras

NosocomialPathogenMostlyinICU:mechanicalventilation,catheterVentilator-associatedpneumoniaSkinandsoft-tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood-streaminfections第11页,共72页，2024年2月25日，星期天TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariableStudyInfectionLongerICUstayLongerventilatordependenceHigherMortalityreferenceRetrospectivematchedcohortstudyNosocomialbacteremiaYesYesNoIntensiveCareMed2003;29:471–5Retrospectivematchedcase-controlstudyVAPYesYesYesCritCareMed2003;31:2478-82SystematicreviewVAPandbacteremiaYes-YesCritCare.2006;10(2):R48.

RetrospectivematchedcohortstudyTraumapatientsYes-NoCritCareMed2010;38:2133-38第12页,共72页，2024年2月25日，星期天非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据第13页,共72页，2024年2月25日，星期天2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）

对多数测试药的耐药率在12％～30％，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3％和30.1%，与2008年相仿第14页,共72页，2024年2月25日，星期天2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）铜绿株数200526462006359120073988200841302009491220102265第15页,共72页，2024年2月25日，星期天1994-2004年鲍曼不动杆菌(A.baumannii)

的敏感率(1874株)敏感率(%)年份第16页,共72页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）第17页,共72页，2024年2月25日，星期天2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620102093第18页,共72页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素神奇疗效时代将逐渐终结非发酵菌---对碳青霉烯类抗生素有天然抗性的菌株分离比例稳定在40%以上；非发酵菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加；肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加第19页,共72页，2024年2月25日，星期天InfectControlHospEpidemiol2010;31(5):528-531美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染第20页,共72页，2024年2月25日，星期天针对现有状况，要做到合理应用必须对可能的病原菌进行评估必须对细菌耐药性进行评估必须尽量去明确病原根据PK/PD要求设计给药方案第21页,共72页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素不同菌株抗菌活性铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌第22页,共72页，2024年2月25日，星期天静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):461-3.S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.（不动杆菌）不动杆菌（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）第23页,共72页，2024年2月25日，星期天

我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究

－外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制

7%61%19%13%OprD缺失OprD表达显著降低OprD表达降低OprD表达不降低碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌Real-timeRT-PCR

第24页,共72页，2024年2月25日，星期天亚胺培能耐药铜绿假单胞菌

第25页,共72页，2024年2月25日，星期天绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后

再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素第26页,共72页，2024年2月25日，星期天ATS指南推荐联合抗绿脓†：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。‡：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。头孢哌酮/舒巴坦第27页,共72页，2024年2月25日，星期天铜绿假单胞菌MIC分布比例按照头孢哌酮计算MIC分布第28页,共72页，2024年2月25日，星期天Time（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化

相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间T>MIC给药间隔PK/PD靶值：头孢菌素60%青霉素类：50%碳青霉烯类：40%×100%=%T>MIC第29页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%T>MIC给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L第30页,共72页，2024年2月25日，星期天13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感／耐药率；。ND:表示未测定中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期第31页,共72页，2024年2月25日，星期天2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)

细菌的耐药率（%）(CHINET数据）第32页,共72页，2024年2月25日，星期天F.D.Wangetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents23(2004)590–595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究第33页,共72页，2024年2月25日，星期天MYSTICProgram:USA1999-2008DataofA.baumannii

DiagnMicrobiolInfectDis2009;65:414-26.第34页,共72页，2024年2月25日，星期天SAMTZPMNOCPSCOLSXTGENCTXCAZIPMMENAMKATMCIPPIPFEP

第35页,共72页，2024年2月25日，星期天被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布第36页,共72页，2024年2月25日，星期天亚胺培能耐药鲍曼不动杆菌按照头孢哌酮计算MIC分布按照舒巴坦计算MIC分布第37页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦第38页,共72页，2024年2月25日，星期天如果CRAB治疗选舒普深你认为舒普深的量应该是多少？

A：3.0Q12H（舒巴坦1.0Q12H）

B：3.0Q8H（舒巴坦1.0Q8H）

C：3.0Q6H（舒巴坦1.0Q6H）

D：3.0Q4H（舒巴坦1.0Q4H）第39页,共72页，2024年2月25日，星期天13种抗菌药物对鲍曼不动杆菌体外抗菌活性注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感／耐药率；。ND:表示未测定中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期第40页,共72页，2024年2月25日，星期天TimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration第41页,共72页，2024年2月25日，星期天PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用第42页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h对非发酵菌不同MIC值时%Time>MIC药物MIC(mg/L)12481624324864头孢哌酮29925563212168125825638舒巴坦10383634323113-9-17第43页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(μg/mL)%T>MIC临床疗效细菌学疗效综合疗效

哌酮舒巴坦哌酮舒巴坦101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失败未清除失败1348244410失败未清除失败24824350失败未清除失败74824300失败未清除失败2348245210失败未清除失败第44页,共72页，2024年2月25日，星期天舒普深3.0gQ6HCSF：WBC2000，N97.5%鲍曼术后第二周第45页,共72页，2024年2月25日，星期天脑脊液常规、生化及培养日期WBC个/ULN%蛋白mg/l葡萄糖mg/dl氯化物mmol/l培养5.20200097.5187352121醋酸钙鲍曼不动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳性第46页,共72页，2024年2月25日，星期天JianLi,etal.AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药第47页,共72页，2024年2月25日，星期天PopulationanalysisprofilesofA.baumanniiBoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1.0μg/ml.ResistantsubpopulationsANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946–2950第48页,共72页，2024年2月25日，星期天PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata第49页,共72页，2024年2月25日，星期天Acase:PDRABmeningitis

cefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE第50页,共72页，2024年2月25日，星期天13种抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感／耐药率；。ND:表示未测定中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期第51页,共72页，2024年2月25日，星期天13种抗苗药物对洋葱伯克霍尔德菌的体外抗菌活性注:-:表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感／耐药率；。ND:表示未测定中华医学杂志2007年10月23日第87卷第39期第52页,共72页，2024年2月25日，星期天经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌关注是否产ESBLs社区革兰阴性菌感染（包括败血症）第53页,共72页，2024年2月25日，星期天ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后第54页,共72页，2024年2月25日，星期天西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第55页,共72页，2024年2月25日，星期天影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.第56页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦2：1大肠埃希菌敏感株（不产生ESBLs)第57页,共72页，2024年2月25日，星期天头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布第58页,共72页，2024年2月25日，星期天PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)

T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml第59页,共72页，2024年2月25日，星期天医院内获得革兰阴性菌感染ESBLs高比例不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加第60页,共72页，2024年2月25日，星期天恰当的抗菌药物选择？需评估致病菌肠杆菌可能性大？（ESBLs高）非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRAB）抗菌药物使用剂量第61页,共72页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加第62页,共72页，2024年2月25日，星期天AfterCarbapenemExposure

Carbapenem-ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa

Carbapenem-ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophiliaClostridiumdifficileMRSAVREFungi第63页,共72页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947第64页,共72页，2024年2月25日，星期天第65页,共72页，2024年2月25日，星期天Suggestion:R.Smolyakovetal.JournalofHospitalInfection(2003)54,32–38患者存在MDR-AB危险因素时，可经验性使用A/S第66页,