骨质疏松指南解读

骨质疏松指南解读主讲内容骨质疏松症概述骨质疏松症诊断与鉴别诊断抗骨质疏松药物治疗第2页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述第3页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述——定义正常骨骨质疏松性骨WHO定义1“骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病”

NIH定义2“骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病”

1.GenantHK，etal.OsteoporosInt.1999；10:259-264.

2.Osteoporosisprevention，diagnosis，andtherapy.JAMA.2001；285:785-795.第4页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述——分类原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）老年骨质疏松症（Ⅱ型）特发性骨质疏松（包括青少年型）继发性骨质疏松症1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第5页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述——流行病学资料按调查估算全国2006年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。女性20.7%男性14.4%50岁以上人群总患病率原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第6页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述——严重危害骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）发生髋部骨折后1年之内死于各种合并症者达20%存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降医疗花费巨大原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第7页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症概述——临床表现疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限骨折脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第8页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症诊断与鉴别诊断第9页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症诊断（1）临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢疾病脆性骨折指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第10页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症诊断（2）

（基于骨密度测定）骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，二者能够通过无创技术对活体进行测量。骨密度测量方法：双能X线吸收测定法（DXA）DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准外周双能X线吸收测定法（pDXA）定量计算机断层照相术（QCT）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第11页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症诊断（2）

（基于骨密度测定）基于骨密度测定的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=(测定值-骨峰值)/正常成人骨密度标准差。正常骨量低[骨质减少]骨质疏松症重度骨质疏松症>−1−1~−2.5<−2.5<−2.5并伴有脆性骨折诊断T值T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示：Z值=(测定值-同龄人骨密度均值)/同龄人骨密度标准差原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第12页,共47页，2024年2月25日，星期天检查项目基本检查项目(1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系(2)实验室检查：血、尿常规肝、肾功能钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等酌情检查项目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查第13页,共47页，2024年2月25日，星期天骨转换生化标志物骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽（PINP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.第14页,共47页，2024年2月25日，星期天抗骨质疏松药物治疗第15页,共47页，2024年2月25日，星期天骨质疏松症的预防和治疗策略骨质疏松症的预防和治疗策略包括基础措施调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D药物干预康复治疗第16页,共47页，2024年2月25日，星期天抗骨质疏松药物分类双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐第17页,共47页，2024年2月25日，星期天膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性R2R1COOHOHOHOHOPPR2

基团决定的是药物抗骨吸收能力，以及与羟基磷灰石的结合力当R1基团是羟基时，可以增加药物与骨的结合力双膦酸类药物的功能基团R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1

=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿仑膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑来膦酸NN第18页,共47页，2024年2月25日，星期天双膦酸药物分类不含氮双膦酸含氨基侧链双膦酸含氮环链双膦酸R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759第19页,共47页，2024年2月25日，星期天双膦酸药物的研发进展1970

198019902000含氮环形侧链具有更强的抗骨吸收效果，效果强于依替膦酸约10,000倍R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates,FromBenchtoBesideAnn.N.Y.Acad.Sci.1068:367–401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL,Bisphosphonates，AnUpdateonMechanismsofActionandHowTheseRelatetoClinicalEfficacyR.GRAHAMG.RUSSELL,Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt(2008)19:733–759第20页,共47页，2024年2月25日，星期天与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用

决定双膦酸药物疗效与骨矿盐结合BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.在骨吸收活跃的部位浓集重释放以及细胞的再吸收丧失骨吸收能力第21页,共47页，2024年2月25日，星期天FPP合成酶甲羟戊酸香叶基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）双香叶基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3－羟－3－甲戊二酰辅酶A

RasRhoRab细胞存活信号传导含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用MasarachiaetalBone1996;19:281CoxonetalBone2008;42:848x急性反应单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积IPPIPPIPPIPP与γδ-T细胞表面受体结合含氮双膦酸药物：阿仑膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑来膦酸破骨细胞功能与存活必需的异戊烯化蛋白第22页,共47页，2024年2月25日，星期天ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;IBA,ibandronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.体外研究：

唑来膦酸具有更强的羟基膦灰石结合力0124羟磷灰石CLOETDRISIBAALNZOL3KL(L/molx106)吸附力指数,KL第23页,共47页，2024年2月25日，星期天*ALN,alendronate;CLO,clodronate;ETD,etidronate;FPP,farnesylpyrophosphate;IBA,ibandronate;PAM,pamidronate;RIS,risedronate;ZOL,zoledronicacid.1.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.2.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.FPP合成酶活性(%control)*0255075100ETDPAM*IBARIS*ZOL*P<.001双膦酸类药物(0.1µM)ALN*颅骨(IC50µM)0.00.10.20.30.4CLOPAMIBARISZOLALNFPP合成酶1体外研究：

FPP合成酶抑制与骨吸收抑制的相关性颅骨骨吸收2第24页,共47页，2024年2月25日，星期天GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.Dataonfile,Novartis体外

颅骨检测：吸收抑制与矿化抑制治疗比治疗比矿化抑制吸收抑制化合物400200.05阿仑膦酸盐IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸盐1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦酸盐50125利塞膦酸盐0.0160060.02伊班膦酸盐40084.0依替膦酸盐102.5唑来膦酸的吸收抑制/矿化抑制治疗比很高第25页,共47页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸:药理学特征摘要极低血药浓度骨组织中药物浓度很高总体安全性维持正常结构机械能力维持重建能力正常矿化HONNOO==PPOHOHOHOH独特的结构……与骨的高度亲和力…是一种强效破骨细胞抑制剂+BPBPBPBP骨BPBPBP高度摄取通过循环实现高度再吸附BP脱落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP第26页,共47页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸药代特性5mg/y剂量血液骨组织61%3mg39%24小时内通过肾脏排2mg1,2唑来膦酸5mgIV:100%

生物利用度需要剂量*当给与唑来膦酸5mg时,100%药物即5mg进入血液循环系统.61%的药物,即3mg立即在骨表面形成保护层剩余的2mg药物(约39%)在24小时内迅速通过肾脏排出体外,因此药物在循环系统暴露的时间仅为短暂的用药后时间.一年内至再次用药前,唑来膦酸在循环系统药物量非常少,因此不会带来其他副反应.第27页,共47页，2024年2月25日，星期天阿伦膦酸药代特性5mg/y5mg61%剂量血浆骨3mg39%24小时内通过肾脏排出2mg1,2唑来膦酸~0.7mg52%48%通过肾脏排出1,3<0.4mg70mg/w阿伦膦酸

口服:<1%

生物利用度>99%经过消化系统,而不被吸收IV:100%

生物利用度需要剂量*0.08*1.52*约1:20口服阿伦70mg/周,由于生物利用度仅为不到1%,因此很少量的药物进入循环系统.70mg中的绝大部分药物未被吸收,并有可能给患者带来胃肠道不良反应.很少吸收入血的药物中,仅有部分与骨表面结合,其余通过肾脏排出体外,为达到同样提升骨密度的疗效,阿伦在骨表面结合药物的量应为唑来膦酸的20倍.因此,比较与骨表面结合药物的量,唑来膦酸用药后于骨组织结合的药物量足以提供全年的骨骼保护.而阿伦则仅结合一小部分,因此需要患者长时间持续每周用药.第28页,共47页，2024年2月25日，星期天双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠依替膦酸钠伊班膦酸钠利噻膦酸钠唑来膦酸注射液适应症绝经后骨质疏松症男性骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症药物引起的骨质疏松症绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症糖皮质激素诱发的骨质疏松症绝经后骨质疏松症疗效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次两餐间服用静脉注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立静脉注射5mg/年注意胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肌酐清除率<35ml/分不用胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎慎用肌酐清除率<35ml/分不用第29页,共47页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸5mg显著增加各部位骨密度第30页,共47页，2024年2月25日，星期天唑来膦酸降低临床骨折风险第31页,共47页，2024年2月25日，星期天双膦酸盐类药物安全性双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：胃肠道反应流感样不良反应肾功能下颌骨坏死心房纤颤非典型性骨折口服双膦酸盐轻度上腹疼痛反酸等食管炎胃溃疡症状无肌酐清除率<35ml/分不用罕见对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议不确定长期应用，非典型性骨折的少数报道，确切原因尚不清楚静脉双膦酸盐无一过性发热、骨痛、肌痛，3天后缓解第32页,共47页，2024年2月25日，星期天对于任何药物的治疗>50%是确保疗效的前提SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-1022第33页,共47页，2024年2月25日，星期天100020406080更方便更好地适应生活方式更希望长期使用总体倾向性每年一次静脉输注两种治疗均可每周一次口服片剂(n=221)(n=221)(n=221)(n=220)72.4%79.2%71.5%78.7%19.5%9%19.5%11.8%13.6%7.2%8.1%9%患者反应%唑来膦酸具有较好地依从性McClungM,etal.Bone.2007;41:122-128.第34页,共47页，2024年2月25日，星期天抗骨质疏松药物分类双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐第35页,共47页，2024年2月25日，星期天降钙素类降钙素是一种钙调节激素，能明显缓解骨痛适应证疗效用法注意安全性鲑鱼降钙素绝经后骨质疏松症鼻喷剂应用剂量为200IU/日注射剂50IU/次，2~7次/周皮下或肌肉注射面部潮红、恶心偶有过敏现象良好鳗鱼降钙素绝经后骨质疏松症注射剂，20U/周，肌肉注射面部潮红、恶心偶有过敏现象良好第36页,共47页，2024年2月25日，星期天鲑鱼降钙素作用