二甲双胍与VB12代谢

二甲双胍和VB12代谢目录二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率目录二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率历史悠久、疗效确切：

UKPDS研究证明二甲双胍疗效显著、有大血管收益Lancet1998,352.854-865二甲双胍是2型糖尿病治疗的基石AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.权威指南：二甲双胍为治疗T2DM的一线药物2013AACE指南推荐二甲双胍为T2DM患者一线首选药物及二三线首选药物2013ADA指南推荐，如无禁忌症，二甲双胍为T2DM患者一线治疗药物GarberAJ,etal.ENDOCRINEPRACTICE.2013,19(2):327-336.AmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE,2013,36(suppl1):s11-s66.半数以上患者服用二甲双胍超过5年解放军总医院曾对1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性进行评估，共纳入243例患者田慧等.中华内科杂志.2008,47(11):914-918.6成糖尿病患者按中、高剂量服用二甲双胍TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979二甲双胍和维生素B12EmmanuelAndrès,etal.CMAJ.2004;171(3):251-9WilliamA.Bauman,etal.DiaCare.2000,23:1227–1231.通过影响钙依赖性膜运动来降低回肠对维生素B12的吸收回肠粘膜细胞对维生素B12内因子复合物的摄取呈钙依赖性二甲双胍的疏水端可进入细胞膜的脂质核心，可影响钙依赖性膜运动短期使用二甲双胍导致VB12水平显著下降P<0.0001P=0.272WulffeleMG,etal.JournalofInternalMedicine2003;254:455–463.纳入390例T2DM患者的随机、安慰剂对照研究，196例患者接受二甲双胍治疗，194例患者接受安慰剂，测量基线时和第16周的VB12、叶酸和Hcy浓度，比较试验前后的变化。长期服用二甲双胍会致VB12水平严重下降，且呈剂量依赖性TingRZ,etal.ArchInternMed.2006(166):1975-1979VB12水平低下的患者比例（%）二甲双胍剂量（g/天）香港一项巢式病例对照研究纳入465例服用二甲双胍的T2DM患者，患者资料来源于2003年1月~2005年11月的资料库，服用二甲双胍的时间为2~5年（中位数为4年），分析VB12水平与二甲双胍服用剂量的关系。二甲双胍服用时间：2-5年（中位数为4年）目录二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率维生素B12缺乏的致病机制导致脊髓及周围神经脱髓鞘维生素B12缺乏引起的神经病学损害可能由于不能产生蛋氨酸和SAM（S-腺苷甲硫氨酸）而使甲基基团缺乏，或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性研究表明，血清同型半胱氨酸水平增高具有神经毒性和血管毒性，促进血栓形成、卒中、心脏病发作和周围血管闭塞Ueland,1991,J.LabClinMed114(5):475-501Stampfer,1992,JAMA269:897-901VB12水平低下与多种疾病的发生有关联VB12缺乏高Hcy血症认知功能障碍多神经病糖尿病神经病变脊髓亚联合变性Hunter舌炎巨幼红细胞贫血AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.CMAJ,2004,171(3):251-259.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-413EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500MooreEMetal.DiabetesCare.2013,36:2981–2987,.二甲双胍导致的VB12水平低下可加重糖尿病神经病变VB12水平（pmol/L)TCSS评分二甲双胍累积剂量（g）二甲双胍累积剂量（g）WileDJ,etal.DiabetesCare.2010,33:156–161,.P=0.001P<0.001一项前瞻性病例对照研究纳入59例经二甲双胍治疗6个月以上T2DM患者和63例未接受二甲双胍治疗T2DM患者，采用多伦多临床评分系统（TCSS）评估糖尿病神经病变（DN）恶化程度。确定二甲双胍与VB12水平低下及DN恶化程度的关系使用二甲双胍可显著升高同型半胱氨酸水平JoliendeJager,etal.BMJ.2010;340:c2181一项多中心随机安慰剂对照研究，共纳入390例患者，196例患者接受二甲双胍治疗，194例患者接受安慰剂。检测VB12、叶酸和同型半胱氨酸在基线时及第4、17、30、43和52周时的浓度。二甲双胍组安慰剂组建议长期服用二甲双胍的病人，常规补充VB12高Hcy是心血管疾病的危险因素且是心源性卒中的独立危险因素广义相加模型回归分析门限模型同型半胱氨酸（μmol/L）1.KillianRobinson,etal.Circulation.

1995Nov15;92(10):2825-30.2.TascilarN,etal.TohokuJ.Exp.Med.,2009,218:293-300.CES：心源性卒中P=0.007心血管疾病发生风险高Hcy组VB12水平低下加重T2DM患者认知障碍MooreEM,etal.DiabetesCare,2013,36:2981–2987.在一项评估糖尿病患者服用二甲双胍、血清VB12、钙补充剂和认知障碍的研究中，亚组分析比较VB12<250pmol/L和VB12≥250pmol/L患者的简易智能精神状态量表（MMSE*）评分。结果表明VB12水平低下的患者MMSE评分更低*MMSE评分标准:无障碍，28-30轻微障碍，24-27中等障碍，18-23严重障碍，<18(n=91)(n=35)目录二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水平低下VB12水平低下与多种疾病的发生有关联补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率二甲双胍联合VB12可预防T2DM并发症的发生李有佳等.中国药物经济学..2012(2):97-100.一项随机对照研究共纳入T2DM患者共90例，随机分为三组，对照组仅给予二甲双胍，治疗一组给予叶酸片联合二甲双胍，治疗二组给予VB12、叶酸片和二甲双胍，比较一年后3组患者并发症的发生情况。并发症患者数：对照组vs.治疗一组，P<0.05；对照组vs.治疗二组，P<0.05并发症患者数二甲双胍联合VB12可降低Hcy浓度**P<0.001#P=0.04*#KilicdagEBetal.HumanReproduction.2005,20(6):1521-1528.一项前瞻性随机研究纳入60名女性患者，随机分为三组，第1组给予二甲双胍850mg，每天两次；第2组给予二甲双胍850mg，每天两次联合维生素B;第3组给予二甲双胍850mg，每天两次联合叶酸。比较治疗前后患者血中同型半胱氨酸、维生素B12及叶酸浓度的变化。二甲双胍联合维生素B12可改善T2DM患者的血管功能P<0.05P<0.05鞠海兵等.中国医师进修杂志..2012,35(10):7-10.颈动脉IMT是动脉粥样硬化的早期标志，可以预测大血管和周围血管疾病的发生。FMD是反映血管内皮细胞功能的敏感指标一项随机对照研究纳入100例新诊断的T2DM患者，随机分为两组，对照组给予口服二甲双胍250~500mg，3次/天；治疗组在二甲双胍治疗的同时，给予口服叶酸5mg，维生素B12500μg，均为3次/天，为期6个月，比较两组颈动脉内膜-中层厚度（IMT）及g肱动脉血流介导的动脉舒张功能（FMD）的差异。补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率SpenceJD,BangH,LloydEetal.,VitaminInterventionforStrokePreventionTrialAnEfficacyAnalysis.Stroke2005;36:2404-9结果：高剂量维生素组复合终点事件（包括缺血性卒中，冠脉疾病和死亡）的危险比低剂量组下降21%，P=0.049结论：使用高剂量VB12降低同型半胱氨酸水平能够提高脑血管患者的生存率累积生存比例非活性

活性

B12肝脏血清、脑脊液CNCoOHCoCH3CoOHOHCH2CoVitB12

家族Minot和

Murphy因为发现肝提取物治疗恶性贫血而获得Nobel奖KarlFolkers鉴定出vitaminB12vitaminB12的应用扩展到了神经病变192519481950195819631978VitB12的发现TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1934蛋氨酸合成酶弥可保®有效修复三种神经病理损伤OkadaK,etal.ExpNeurol.2010Apr;222(2):191-203.维生素B12缺乏（不仅以B12水平为准）血清B12水平<189pg/ml（150pmol/L）血清总同型半胱氨酸水平>15µmol/L血清甲基丙二酸（MMA）水平>0.4µmol/L糖尿病周围神经病诊断和治疗共识（2013年版）中国2型糖尿病防治指南（2013年版）1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中华糖尿病杂志.2014,6(7)447-498.2.中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组.糖尿病周围神经病诊断和治疗共识.中华神经科杂志.2013;4