药物合成反应第十章磺化反应

药物合成反应第十章磺化反应第一节概述一、磺化反应的概念磺化反应（sulfonationreaction）是指有机化合物分子中引入磺酸基（-SO3H）,磺酸盐基（如-SO3Na

）或磺酰卤基(-SO2Cl)的化学反应。引入磺酰卤基的化学反应又可称为卤磺化反应。第2页,共44页，2024年2月25日，星期天因为芳环上引入磺酸基在药物合成中有着广泛的应用，本章重点讨论芳环上的磺化反应。第3页,共44页，2024年2月25日，星期天第4页,共44页，2024年2月25日，星期天二、常用磺化剂概述磺化剂是参与磺化反应的主要条件，磺化剂的选择也是重要的磺化反应技术之一。常用的磺化剂有：硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亚硫酸盐等。硫酸是最温和的磺化剂，用于大多数芳香化合物的磺化；氯磺酸是较剧烈的磺化剂，常用于磺胺药中间体的制备；三氧化硫是最强的磺化剂，但常伴有副产物砜的生成。一般认为无论是哪一种磺化剂，其强弱取决于所提供的三氧化硫的有效浓度。第5页,共44页，2024年2月25日，星期天（一）硫酸和发烟硫酸使用硫酸作磺化剂的特点是副反应少，反应速度较慢。此反应为可逆反应。第6页,共44页，2024年2月25日，星期天硫酸是最温和的磺化剂，适用于较活泼的芳香化合物的磺化。例如维生素E醋酸酯中间体2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制备，即用过量的硫酸与1,2,4-三甲苯进行磺化反应。

第7页,共44页，2024年2月25日，星期天使用发烟硫酸作磺化剂的特点是，反应速度快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点；但缺点是其对有机物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺化时，仍有水产生，随着反应的进行，生成的水使硫酸浓度下降，当达到95％时，反应停止，产生大量的废酸。发烟硫酸适用于反应活性较低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制备。例如利尿药依他尼酸中间体2,3,4,-三氯苯磺酸钠（2）的制备就是采用发烟硫酸作磺化剂。第8页,共44页，2024年2月25日，星期天第9页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）三氧化硫三氧化硫的磺化能力最强，对芳香化合物进行磺化反应的通式为：用三氧化硫磺化时不生成水，用量可接近理论量，反应活性高、速度快且完全，不需要外加热量，这些优点意味着劳动生产率高，三废少，有利于环保，经济合理，已日益引起制药、合成工业部门的重视。

第10页,共44页，2024年2月25日，星期天抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等的中间体α-磺酸基苯乙酸（4）的合成：单环β-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体3-苯甲氧甲酰胺基-4-氨甲酰氧甲基-2-氮杂酮-1-磺酸钠（5）的制备：第11页,共44页，2024年2月25日，星期天第12页,共44页，2024年2月25日，星期天用三氧化硫磺化常有以下几种方式：1．气体三氧化硫法磺化用十二烷基苯制备十二烷基苯磺酸钠就是用此法。第13页,共44页，2024年2月25日，星期天2．液体三氧化硫法磺化主要用于不活泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应温度下必须是液态的，而且粘度不大。如由硝基苯制备间-硝基苯磺酸可用此法。第14页,共44页，2024年2月25日，星期天3．三氧化硫溶剂法磺化适用于被磺化物或磺化产物为固态的磺化过程，反应温和，容易控制。所用溶剂可分为无机溶剂和有机溶剂两大类。无机溶剂有硫酸和二氧化硫。硫酸与三氧化硫可混溶，而且还能破环有机磺酸的氢键缔合，降低磺化反应的粘度。有机溶剂常用的有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。第15页,共44页，2024年2月25日，星期天（三）氯磺酸氯磺化反应分两步进行，先由芳香化合物与氯磺酸反应生成芳磺酸，后者再与另一分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合物。第16页,共44页，2024年2月25日，星期天采用氯磺酸为磺化剂的优点是反应活性强，反应条件温和，得到产品较纯，副产物氯化氢可在负压下排出（可用水吸收制成盐酸），有利于反应进行完全；而缺点是价格较高，且分子量大，引入一个磺酸基的磺化剂用量较多，反应中产生的氯化氢具有强腐蚀性，因此，工业上应用相对较少。氯磺酸主要适用于制取芳香族磺酰氯。

第17页,共44页，2024年2月25日，星期天合成磺胺类抗菌药的重要中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（6）的制备利尿降压药氢氯噻嗪中间体3-氯-4,6-双磺酰氯苯胺（7）的制备第18页,共44页，2024年2月25日，星期天降血糖药甲苯磺丁脲中间体对甲基苯磺酰氯（8）的制备抗精神失常药氯普噻吨中间体对氯苯磺酰氯（9）的制备

第19页,共44页，2024年2月25日，星期天第二节磺化反应在药物合成中的应用一制备药物所需的原料或中间体有机化合物经磺化或卤磺化后得到的产物，可成为许多药物合成用的原料；利用芳环上的磺酸基与其他原子或基团进行交换，又可制取多种药物合成需要的中间体。几乎所有的芳环和杂环化合物都可进行磺化，磺酸基可被置换，生成酚、胺、硝基化合物、卤代烃、腈，或转化为磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。因此，当这些化合物不易直接制取时，则可通过磺化反应间接制得。从而使磺化反应在药物合成中越来越重要。第20页,共44页，2024年2月25日，星期天例如：用苯乙酸为原料经磺化制备α-磺酸基苯乙酸，是抗生素磺苄西林钠（SulbenicillinSodium）（10）、头孢磺啶钠（CefsulodineSodium）等半合成时所需的重要原料；第21页,共44页，2024年2月25日，星期天磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯（11）与磺胺（Sulfanilamide）(12)的制备；第22页,共44页，2024年2月25日，星期天第23页,共44页，2024年2月25日，星期天抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚（13）是由硝基苯经磺化、还原、碱熔融而制得。第24页,共44页，2024年2月25日，星期天二在药物合成中起定位基的作用磺化反应为可逆反应，当磺化产物与稀硫酸共热时，磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中，常先于芳环中引入以达到阻塞的目的，等所需基团引入后，再经水解除去。在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物纯邻位异构体的有效方法。例如：维生素E合成时中间体的制备

第25页,共44页，2024年2月25日，星期天第26页,共44页，2024年2月25日，星期天抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺（18）的合成，也是利用磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。第27页,共44页，2024年2月25日，星期天三、对药物进行结构修饰磺酸化合物不易挥发，酸性强，可成盐而易溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小，因此，对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显著增加，又不影响其生物活性，有的还可以降低毒性。抗肿瘤药物巯嘌呤（Mercaptopurine）（19）有水溶性差和起效慢的缺点，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠（SulfomercapineSodium）（20）而显效快，毒性也较低。第28页,共44页，2024年2月25日，星期天解热镇痛药安乃近（MetamizoleSodium）（22）是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林（21）磺化而来，是目前位数不多可供注射用的解热镇痛药。第29页,共44页，2024年2月25日，星期天维生素K3（23）是以2-甲萘为原料，在醋酸中被铬酐氧化，生成甲萘醌，再与亚硫酸氢钠加成得到的含有磺酸盐结构而易溶于水的维生素K类维生素。第30页,共44页，2024年2月25日，星期天第31页,共44页，2024年2月25日，星期天第三节磺化反应技术一、有机化合物的结构因芳环上的磺化反应是典型的亲电取代反应，所以，当芳环上存在供电子基团时，使芳环邻、对位上的电子云密度增加，有利于磺酸基在邻、对位上的取代，用硫酸在不太高的温度下即可进行；当存在吸电子基时，则不利于磺化反应的进行，需以强烈的磺化剂—发烟硫酸在高温下进行。如苯酚用硫酸即可进行磺化，而硝基苯则需以发烟硫酸在高温下进行。第32页,共44页，2024年2月25日，星期天第33页,共44页，2024年2月25日，星期天在进行多磺化时，由于为强吸电子基，因而，欲再引入一个，则需在更为强烈的反应条件下进行。如萘的多磺化：第34页,共44页，2024年2月25日，星期天二磺化剂的浓度和用量

采用硫酸作磺化剂时，每引入一个磺酸基的同时也产生1mol水。水的生成使硫酸的浓度降低，磺化反应的速度大为减慢。动力学研究表明，在浓硫酸（92％～99％）中，磺化速度与硫酸中所含水分浓度的平方成反比，因此，芳烃的磺化速度依赖于硫酸的浓度。当酸的浓度降低到一定程度时，反应几乎停止进行。这时，剩余硫酸称为“废酸”。其浓度通常用含三氧化硫的质量分数表示，称为磺化的“π值”。第35页,共44页，2024年2月25日，星期天π值的概念说明了磺化剂的开绐浓度对磺化剂用量的影响。假设在酸相中被磺化物和磺酸的浓度极小，可以忽略不计，就可以推导出每摩尔被磺化物在磺化时所需要的硫酸或发烟硫酸的用量X的计算公式：X：磺化剂硫酸的用量（kg）；

а∶磺化剂硫酸中含三氧化硫的质量分数；

π：废酸中含三氧化硫的质量分数；

n：引入磺酸基的个数。第36页,共44页，2024年2月25日，星期天在实际工作中为保证收率，一般都采用过量的硫酸，同时采取下述方法脱水以降低水对酸的稀释作用。1.物理脱水法使用过量的溶剂或参与磺化的芳烃带走反应生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可采用本法磺化。2.化学脱水法第37页,共44页，2024年2月25日，星期天三、磺酸基的水解及异构化（一）磺酸基的水解使用硫酸作磺化剂的磺化反应为可逆反应。生成的芳磺酸在含水的酸性介质中，在一定温度下会发生水解反应使磺酸基脱落，这可看作是磺化反应的逆反应。第38页,共44页，2024年2月25日，星期天（二）磺酸基的异构化磺酸基不仅能够发生水解反应，在一定条件下还可以从原来的位置转移到其他位置，通常是转移到热力学更稳定的位置，称为“磺酸基的异构化”。

第39页,共44页，2024年2月25日，星期天例如，萘磺化时，在80℃以下主要生成α-萘磺酸；在高温时主要生成β-萘磺酸。随着温度升高，α-位的磺酸基会通过逆反应大部分转移到β-位。第40页,共44页，2024年2月25日，星期天间二甲苯在180℃磺化时，主要得到3,5-二甲基苯磺酸。第41页,共44页，2024年2月25日，星期天四、添加剂磺化过程中加入少量添加剂，是生产中常用的技术手段之一，对反应有着明显的影响。主要表现在以下几个方面。（一）改变磺酸基的定位加