质子泵抑制剂李晓强

质子泵抑制剂李晓强一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护第2页,共93页，2024年2月25日，星期天1.胃窦感受到食物的信息，促使幽门腺分泌组胺，乙酰胆碱，胃泌素；组胺，乙酰胆碱及胃泌素刺激壁细胞上的各自受体，即组胺受体，乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加。背景知识---胃酸的分泌第3页,共93页，2024年2月25日，星期天2.经第二信使cAMP或钙离子的介导，在壁细胞生成H离子。第4页,共93页，2024年2月25日，星期天3.质子泵H+/K+-ATP酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与胃腔的氯离子形成盐酸（胃酸的主要成分）第5页,共93页，2024年2月25日，星期天在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故H2RA抑制胃酸生成的作用远大于抗拮抗剂和抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故PPI抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。第6页,共93页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂第7页,共93页，2024年2月25日，星期天H2受体拮抗剂的较比比较项目第一代第二代第三代第四代西咪替丁雷尼替丁尼扎替丁法莫替丁罗沙替丁作用强度

中

较强

最强

较强

最强生物利用度

60～80

50～60

90～95

40～50

90～00半衰期（h）

2

2～2.5

1.6

3～3.5

1.5～2.5抗雄激素作用

有

较弱

无

无

无抑制药酶作用

有

无

无

无

无剂量d-1（或分2次）800mg300mg300mg40mg150mg第8页,共93页，2024年2月25日，星期天M受体阻断药非选择性M受体阻断药

阿托品1.阻断胃壁细胞上的M1受体、抑制胃酸

2.阻断神经节上的M1受体、抑制胆碱能神经节后纤

维对胃肠

分泌的影响3.阻断乙酰胆碱对ECLcell、G细胞表面的M受体，减少组胺和胃泌素等物质释放，间接减少胃酸分泌.

第9页,共93页，2024年2月25日，星期天M受体阻断药选择性M受体阻断药

哌仑西平*对引起胃酸分泌的M1受体亲和力较高，对唾液腺、平滑肌、心房的M胆碱受体亲和力低，治疗剂量仅抑制胃酸分泌*不易通过血脑屏障，无中枢作用。主要治疗消化性溃疡，愈合率为70%～94%。第10页,共93页，2024年2月25日，星期天胃泌素受体阻断药丙谷胺

结构与胃泌素相似——竞争性阻断胃泌素受体，抑制胃酸分泌促进胃粘膜粘液合成——增强胃粘膜的粘液－HCO3-盐屏障抑酸作用弱，临床疗效价值尚难肯定，现已少用第11页,共93页，2024年2月25日，星期天前列腺素衍生物药类前列腺素E(PGE)有明显的保护胃黏膜作用，并可轻度抑制胃酸分泌。天然PGE代谢快，在体内迅速灭活，口服无效，注射给药作用短暂，不良反应多第12页,共93页，2024年2月25日，星期天前列腺素衍生物药类米索前列醇1.前列腺素PGE1的15-脱氧，16-羟基衍生物，其不良反应比PGE1低，而抗酸和抗溃疡作用比PGE1强2.细胞保护作用：PGE衍生物和H2受体阻断剂不同的是它具有细胞保护作用，能刺激胃黏膜黏液和碳酸氢盐的分泌3.抑制胃酸分泌作用：可抑制基础胃酸和各种刺激引起的胃酸分泌增多，但原理目前尚未阐明，目前认为前列腺素类药物可抑制细胞中腺苷酸环化酶（AC）和活性，从而减少胃液分泌第13页,共93页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPIs）能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗胃酸相关消化系统疾病的主要药物。第14页,共93页，2024年2月25日，星期天

质子泵抑制剂为“前体药”，需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于他们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚集，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（H+/K+-ATP酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用。第15页,共93页，2024年2月25日，星期天奥美拉唑具有光学活性，左旋体有活性，药用外消旋体。第16页,共93页，2024年2月25日，星期天奥美拉唑的光学活性左消旋体有效，埃索美拉唑于2000年上市第17页,共93页，2024年2月25日，星期天在氢离子作用下，形成活性代谢产次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基作用，使其失活，产生抑制作用。第18页,共93页，2024年2月25日，星期天其他质子泵抑制剂第19页,共93页，2024年2月25日，星期天常用的几种质子泵抑制剂

第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑第二代雷贝拉唑埃索美拉唑第20页,共93页，2024年2月25日，星期天PPI第21页,共93页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药理作用

1.抑制胃酸

奥美拉唑20-40mg/d兰索拉唑30mg/d泮托拉唑40mg/d雷贝拉唑10mg/d埃索美拉唑20-40mg/d服药一周可抑制24小时胃酸量的90%第22页,共93页，2024年2月25日，星期天不同药物的抑酸能力抗酸药

胃内PH大于4的时间为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4的时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4的时间为18小时第23页,共93页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药理作用直接杀菌作用通过提高胃内pH而抑制Hp的尿素酶分泌，破坏

Hp的生长环境。提高胃内抗生素的浓度。

2.抗幽门螺杆菌（Hp）作用第24页,共93页，2024年2月25日，星期天质子泵抑制剂的药理作用逆转Hp抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物。兰索拉唑可以增加胃黏膜二氧化碳的排泌作用。

3.保护胃黏膜第25页,共93页，2024年2月25日，星期天一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护第26页,共93页，2024年2月25日，星期天二.质子泵抑制剂的临床应用胃食管返流病消化性溃疡胃泌素瘤（卓-艾综合征）根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血

第27页,共93页，2024年2月25日，星期天1.胃食管反流病

胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。第28页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病胃酸大量异位第29页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的诊断1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量PPI，每天2次，连服7天）疗效显著者。第30页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病第31页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发第32页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治疗1.药物治疗抑酸药

抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法

PPI：症状重，严重食管炎患者，4-8周H2RA：轻，中症患者，8-12周促胃动力药：多潘立酮，莫沙必利等

在GERD的治疗中,促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。第33页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的治疗2.手术治疗3.生活方式的改变白天进食后不宜立即卧床；夜间睡前2小时不宜进食；床头抬高15-20cm戒烟戒酒，减肥，少食用高脂食物，巧克力等第34页,共93页，2024年2月25日，星期天胃食管反流病的维持治疗

GRED有慢性复发倾向，食管炎并发食管溃疡，食管狭窄及Barret食管者需长期维持治疗PPI和H2RA均可维持治疗PPI更优。第35页,共93页，2024年2月25日，星期天病例患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：反流性食管炎第36页,共93页，2024年2月25日，星期天治疗方案奥美拉唑肠溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn

?第37页,共93页，2024年2月25日，星期天夜间酸突破

指应用质子泵抑制剂（一般指标准剂量）的患者在夜间（22∶00pm～06∶00am）胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象.第38页,共93页，2024年2月25日，星期天（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI的抑酸作用降低。（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多夜间酸突破的机制第39页,共93页，2024年2月25日，星期天调整方案

1.调整给药方式是减少NAB的方法之一。PPIs只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs必须在餐前15～60min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs时，应每日2次服用，服用时间在早餐和晚餐前。2.睡前加用H2RA。第40页,共93页，2024年2月25日，星期天胃内pH＞4的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1次；PPI晨起1次，睡前加用H2RA；PPI每日2次；PPI每日2次，睡前加用H2RA。。第41页,共93页，2024年2月25日，星期天2.消化性溃疡

消化性溃疡（pepticulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU第42页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡第43页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10％在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。十二指肠溃疡好发于青壮年，胃溃疡好发于老年人。本病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3：1。，第44页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

第45页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)酸和蛋白酶分泌壁细胞聚集黏膜外伤幽门螺杆菌、NSAIDs自由基炎症防御因子攻击因子第46页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡的治疗一般治疗抑酸治疗抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗-胃黏膜保护剂第47页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18～20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为6～8周，通常内镜下溃疡愈合率均在90％以上。第48页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

Hp感染是消化性溃疡的主要病因十二指肠溃疡患者的Hp感染率90%-100%胃溃疡患者的Hp感染率80%-90%第49页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡

第50页,共93页，2024年2月25日，星期天H.Pylori根除适应症消化性溃疡早期胃癌术后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂第51页,共93页，2024年2月25日，星期天第52页,共93页，2024年2月25日，星期天第53页,共93页，2024年2月25日，星期天第54页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡----NSAID相关性溃疡在服用NSAID的人群中，15％～30％可患消化性溃疡病，其中胃溃疡发生率为12％～30％，十二指肠溃疡发生率为2％～19％。NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄(大于60岁)、HP感染、吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂、伴心血管疾病或肾病等因素有关。第55页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡----NSAID相关性溃疡NSAID异常炎性介质生成PGs减少，TNF-alpha增加ICAM-1增加CD11/CD8表达中性粒细胞-内皮粘附增加黏膜血流量减少氧自由基和蛋白酶释放胃黏膜损伤第56页,共93页，2024年2月25日，星期天消化性溃疡----NSAID相关性溃疡对NSAID所致溃疡，如有可能，建议停用NSAID药物。不能停用NSAID药物者，长期使用PPI预防溃疡复发的效果显著优于H2RA。有1％～3％的高危人群使用COX-2抑制剂发生溃疡，因此对此类患者仍建议同时使用PPI维持治疗。第57页,共93页，2024年2月25日，星期天3.上消化道出血急性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血。第58页,共93页，2024年2月25日，星期天上消化道出血以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。内镜检查是病因诊断中的关键第59页,共93页，2024年2月25日，星期天上消化道出血的治疗出血征象监测液体复苏止血措施内镜下止血

抑酸药物：静脉使用PPI第60页,共93页，2024年2月25日，星期天上消化道出血止血凝血与PH相关PH大于7.0血小板凝聚正常PH小于5.4血小板不能聚集

PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝块第61页,共93页，2024年2月25日，星期天上消化道出血抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡第62页,共93页，2024年2月25日，星期天PPI的止血效果显著优于H2RA，它起效快并可显著降低再出血的发生率。应用大剂量PPI可以降低患者再出血的发生率，并降低病死率静脉注射PPI剂量的选择：推荐大剂量PPI治疗，如埃索美拉唑80mg静脉推注后，以8mg／h速度持续输注72h，适用于大量出血患者；常规剂量PPI治疗．如埃索美拉唑40mg静脉输注，每12h一次第63页,共93页，2024年2月25日，星期天一.PPI的简介二.PPI的临床应用三.PPI的用药监护第64页,共93页，2024年2月25日，星期天1.质子泵抑制剂的药动学

奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979894.8-97.597主要代谢途径CYP2C19CYP2C19CYP2C19非酶CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)（N/A)(57%)次要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4(N/A)CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-14809080第65页,共93页，2024年2月25日，星期天第一代PPI抑制剂主要在肝脏通过细胞色素P450的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。能与其他药物出现明显的相互作用。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢型和慢代谢型。第66页,共93页，2024年2月25日，星期天第一代PPI抑制剂的不足之处起效慢药动学的个体差异明显的药物相互作用第67页,共93页，2024年2月25日，星期天第二代质子泵抑制剂雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢只有极少部分经CYF2C19代谢，因此受CYP2C19多态性影响较小。埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小。第68页,共93页，2024年2月25日，星期天多数PPI主要通过CYP2C19代谢，而CYP2C19有基因多态性；分快代谢（EMs）和慢代谢（PMs）。CYP2C19多态性对这5种PPI代谢的影响大小排序：奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑第69页,共93页，2024年2月25日，星期天PPIs适应证与推荐剂量及疗程（口服）第70页,共93页，2024年2月25日，星期天肝功能不全患者：奥美拉唑和埃索美拉唑不得＞20mg

雷贝拉唑慎用第71页,共93页，2024年2月25日，星期天在特殊人PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整

肾功能不全患者不调整剂量第72页,共93页，2024年2月25日，星期天在特殊人PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整

老年患者不调整剂量第73页,共93页，2024年2月25日，星期天儿童奥美拉唑：＜20kg10mg；＞20kg20mg

兰索拉唑：＜30kg15mg；＞30kg30mg第74页,共93页，2024年2月25日，星期天哺乳期妇女慎用第75页,共93页，2024年2月25日，星期天奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整15mg/日无需调整40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用15mg/日严重者慎用40mg/隔日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg第76页,共93页，2024年2月25日，星期天PPI主要不良反应消化系统不良反应肝毒性神经系统症状皮肤及过敏反应对内分泌系统的影响泌尿系统损害血液系统损害及电解质紊乱循环系统损害视觉障碍口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎

第77页,共93页，2024年2月25日，星期天PPIs常见不良反应发生率（%）)第78页,共93页，2024年2月25日，星期天2.PPI处方分析患者，男性，67岁，因上腹不适、反酸嗳气1月余就诊。胃镜检查提示胃溃疡。医生处方：1.奥美拉唑，20mg，bid

2.胶体果胶铋，150mg，tid第79页,共93页，2024年2月25日，星期天

在这类疾病的治疗过程中，黏膜保护剂也是常用药物。其中，铋剂（如胶体果胶铋）以铋盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用，但这需要在胃酸的作用下，才能起效。当患者同时口服前述的两类药物时，黏膜保护剂铋剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。如果确须合用抑酸剂，应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1小时。第80页,共93页，2024年2月25日，星期天处方二患者，男性，35岁。腹痛1个月，因近3日排黑便就诊。实验室检查示，血红蛋白（HGB）97g/L，胃镜检查示，十二指肠溃疡。医生处方：1.奥美拉唑20mgqdpo

2.琥珀酸亚铁0.2gtidpo第81页,共93页，2024年2月25日，星期天

消化性溃疡和（或）并发出血的患者常有缺铁性贫血，临床上除须应用强效抑酸剂（如PPI）外，常同时应用药物补铁以纠正贫血。铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收，胃酸可增加铁剂溶解度，有助于铁吸收。而抑酸剂能减少胃酸分泌，两者合用会降低治疗效果。第82页,共93页，2024年2月25日，星期天处方三

患者，男性，29岁。反酸、烧心、胸骨后隐痛1月余,伴餐后上腹胀，嗳气，不伴腹痛，恶心，呕吐，胸闷，气短等。胃镜检查提示，反流性食管炎。医生处方：1.奥美拉唑20mgbidpo

2.多潘立酮10mgtidpo第83页,共93页，2024年2月25日，星期天目前研究提示，多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同