细胞治疗临床研究单元设置与管理规范

IV细胞治疗临床研究单元设置与管理规范范围本文件规定了细胞治疗临床研究单元的组织设置和要求、人员配置要求、设施设备配置要求、管理要求。本文件适用于拟开展细胞治疗临床研究的机构及相关组织。规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB15982-2012

医院消毒卫生标准GB 50457-2019医药工业洁净厂房设计标准GB/T20269信息安全技术信息系统安全管理要求GB/T35428-2017医院负压隔离病房环境控制要求GB/T33556.1-2017医院洁净室及相关受控环境应用规范第1部分：总则WS/T368-2012医院空气净化管理规范WS/T653-2019医院病房床单元设施术语和定义下列术语和定义适用于本文件。细胞治疗临床研究单元cellulartherapyclinicalresearchunit规范实施细胞治疗技术和（或）药物临床研究，在具备基本要素、实现医疗功能、保证医疗质量的基础上，能提供高质量临床研究所必须的支撑条件的单位医疗单元（含病房、科室等）。3.2细胞治疗celltherapy细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞特性、采用生物工程方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，产生的特异性功能强大的细胞，回输体内后，从而达到治疗疾病的目的。缩略语下列缩略语适用于本文件。GCP—药物临床试验质量管理规范GoodClinicalPracticeGMP—药品生产质量管理规范goodmanufacturingpracticeICU—重症监护室IntensiveCareUnit基本要求开展细胞治疗临床研究至少是三甲以上综合或专科医疗机构下设机构，具有与所开展细胞临床研究相应的诊疗科目。开展细胞治疗临床研究机构应依法获得相关专业的药物临床试验机构资格，且连续三年年检合格。开展细胞治疗临床研究的机构应承担过省级及以上科技部门或卫生健康行政部门立项的细胞治疗领域研究项目；开展干细胞临床研究项目的研究机构应通过两委局的双备案。应建立细胞治疗质量管理、受试者权益保护与风险控制制度体系，具有与所开展细胞治疗相适应的风险管理和承担能力。应具备细胞治疗临床研究相应资质的科研与卫生技术人员并具备相关技术能力，制定并实施临床研究人员培训计划，并对培训效果进行定期监测评估。临床研究项目负责人和细胞制剂质量受权人应当由机构主要负责人正式授权。应建立临床研究审计体系，包括具备资质的内审人员和内审、外审制度。组织设置和要求应组建统一领导、分级管理、职责分明的管理结构，并指定分管领导负责细胞治疗临床研单元的建设和管理，统筹协调机构内部资源。应根据医疗机构自身特点灵活设置部门，并与医疗机构内部架构和管理协调。伦理委员会应建立伦理委员会。伦理委员会应由医学、伦理学、法学专家等人员组成，按照国家相关法律法规和行业标准要求，制定细胞相关伦理准则和相应的操作规范，负责对细胞治疗临床研究项目进行伦理独立的审查，确保项目符合相关的伦理规范。学术委员会6.4.1应设立学术委员会，承担临床研究项目方案的科学评审和指导工作。6.4.2学术委员会应当由与开展细胞临床研究相适应的、具有较高学术水平的机构内外知名专家组成，专业领域应当涵盖临床相关学科、细胞基础和临床研究、细胞制备技术、细胞质量控制、生物医学统计、流行病学等。临床研究管理委员会宜成立临床研究管理委员会。临床研究管理委员会宜由机构院长/分管副院长、科研管理、医疗管理、财务管理、伦理部门负责人和临床研究专家代表组成。负责临床研究的决策、审核、管理和监督，审议临床研究发展战略，研究提出重点研究方向、任务和实施方案，论证和评估重大政策与决策并提出建议或意见。临床研究管理部宜成立临床研究管理部。临床研究管理部负责提供具体临床研究项目监管和运行支持服务，包括但不限于：——制定临床研究制度；——组建临床研究专家团队；——临床研究辅助人员队伍；——承担项目全过程管理与质量控制；——统筹协调研究资源；——组织学术交流并开展人才培养等。宜建立临床研究方案设计平台，为细胞治疗临床研究方案设计、优化、改进提供支持。宜建立试验数据归集与分析平台，为细胞治疗临床研究提供实现就诊、随访环节医疗数据的全程、全面采集、管理、分析、挖掘等服务，为优化临床研究方案提供数据支持。宜建立质量安全监察平台，监督落实细胞治疗临床研究过程的质量安全保障措施，对试验中出现的不良反应进行及时的分析处理，对试验的暂停、终（中）止提出建议。人员配置及要求基本原则开展细胞治疗临床研究的机构应具备相适应的医疗团队，如医疗团队负责人、医生、护士、药剂师和其他支持人员等。细胞临床研究项目负责人应具有医学、生物学、生物工程学等相关专业的正高级专业技术职称。应具有5年以上的细胞治疗研究经验和临床试验经验。全面负责研究项目运行管理。质量受权人应具有高级及以上专业技术职称。应具有医学相关专业背景，具有至少3年从事细胞制剂（或相关产品）质量管理经验，从事过相关产品过程控制和质量检验工作。负责细胞制剂质量监控、放行及细胞治疗临床研究项目过程质量管理。医疗团队负责人应取得医师执业证书，具有主任医师职称，有10年及以上的临床经验，经过GCP认证培训并合格。应具有两年以上细胞治疗临床研究管理工作经验。应对细胞治疗项目的所有环节进行监督，包括质量管理、受试者的选择和护理、细胞的采集/接收、细胞产品使用前处理、细胞产品临时贮存、细胞产品输注等。应对治疗过程中所有参与的工作人员提供的服务进行监督，包括医疗服务和支持服务。应定期参加与细胞治疗有关的继续教育活动，包括细胞治疗及其相关的培训、讲座和研讨会等。医疗团队医生应取得《医师执业证书》，经过GCP认证培训并合格。应有细胞治疗相关经验或接受过培训，负责下列工作：a)细胞治疗和/或细胞样本采集；b)细胞采集不良事件的处理；c)细胞治疗适应症的选择；d)受试者的选择、评估与管理；e)受试者的知情同意；f)细胞制品标识的使用；g)细胞治疗；h)病例报告表CRF表填写；i)细胞治疗不良反应的判断、甄别与处理；j)疼痛的监测和管理；k)严重不良事件报告；l)治疗结果的评估。应定期参加与细胞治疗有关的继续教育活动，包括细胞治疗及其相关的培训、讲座和研讨会等。应熟练掌握细胞采集、保存和细胞产品输注等方面的知识或接受过培训。应定期接受并通过医院细胞治疗能力考核，并记录存档。医疗团队护士应取得护士执业证书，经过GCP认证培训并合格。应接受过正规培训，在住院部相关科室工作两年以上，并在相关疾病治疗领域具有受试者管理方面的经验。应有细胞治疗相应的经验或接受过培训，负责下列工作：a)细胞制品相关标识的使用；b)细胞治疗产品的核对、复温、输注；c)细胞治疗过程中不良反应的护理干预措施（由医生下达医嘱）；d)在细胞治疗过程中需要立即通知医疗团队主治医生的其他紧急情况并协助处理；e)治疗药品的管理；f)血液制品的管理。应接受与细胞治疗产品相关的其他培训，并记录存档。药剂师应在医院获得主管药师以上的职称。应掌握相关的知识或接受过培训，包括但不限于：a)不同细胞治疗临床研究产品的适应症、剂量和不良反应；b)治疗性药物监测，包括但不限于抗感染药物、免疫抑制剂、抗癫痫药物和抗凝血剂等；c)研究需要的其他药品，并了解药物与药物的相互作用以及药物与食物的相互作用等；d)产品出入库管理，掌握不同细胞治疗临床研究产品的储存和运输条件。应参与制定和实施药物管理有关的指南或标准操作程序。应接受与细胞治疗临床研究产品相关的其他培训，并记录存档。支持人员研究试验过程中应有可提供专业支持的学科专家，包括但不限于普外科、心胸内科、重症监护、消化内科、传染病科、病理科、精神病科、放射治疗科、检验科、神经科、皮肤科等专家。宜按照床∶人为3∶1的比例配备专职临床研究协调员、监察员，并取得相应资质或经过培训合格。其他支持人员包括但不限于统计分析人员、临床研究设计员、社会服务人员、心理服务人员、理疗服务人员等，在提供服务前应经过培训并合格，以满足接受细胞治疗受试者的相关需求。设施设备配置要求病区空间独立设置，病区内宜配备独立病房、细胞治疗室、样本采集室、临床试验药房、抢救室、临床试验检验室、药物代谢分析室、医生办公室、会议室、临床监查员/临床协调员办公室、申办者监控用监查室、受试者餐饮区、活动区、心理咨询室、知情同意室、资料室等独立空间布局。病区实行封闭式管理，不同功能区域实行“授权进出”管理模式。病房基本配置应符合卫健委《医疗机构基本标准》中关于病房的相关规定，总床位数宜按照不同级别的机构要求进行设置。细胞治疗室分为静脉治疗区和局部治疗区，环境要求同手术室，按照一般手术室的标准建设和管理。局部治疗区用于局麻下的鞘内、腔内、创面等细胞治疗操作。病区根据功能分区可以分为洁净区和非洁净区，洁净区环境及清洁消毒应满足WS/T368和GB/T33556.1中要求。细胞治疗室宜分成静脉治疗区和局部治疗区，其中局部治疗室用于局麻下的鞘内、腔内、创面等细胞治疗操作。细胞介入治疗宜在介入室进行。样本采集室按照细胞治疗室的标准建设和管理，用于自体细胞制备样本采集（外周血、骨髓等）。病区应设置监控装置，病人所到区域应做到监控无死角，利于申办者进行24小时监查，确保研究数据的真实可靠。应设置临床试验药房，配备用于治疗细胞试验可能出现的细胞因子风暴、严重不良反应的特殊用药；细胞制剂暂存区域应单独设置，环境应符合GB 50457中3.2环境参数的设计要求，配备医用冰箱、-80℃冰箱、小型液氮罐等设备。应设置重症监护室（ICU）或具有同等的风险应对能力，配备心肺功能监护仪、呼吸机、除颤仪、体外心脏起搏仪、输液泵和微量注射泵、纤维支气管镜、电子升降温设备、消毒设备、血液净化机、血气生化分析仪、心肺复苏抢救装备车（备喉镜、气管导管、各种街头、抢救药品、抢救用具等），以应对可能发生的严重不良反应。应设置临床试验检验室，配备用于药代动力学/药效动力学检测的专用设备；用于临床研究特殊检查的生物样本暂存/处理设备（如医用冰箱、-80℃冰箱、离心机、流式细胞仪等）；用于检测细胞活力、活率、分泌细胞因子种类和数量等的仪器设备。应设置资料室，安装信息查询及数据保存软件管理系统，并与医院内部数据平台及其它业务系统（如医院信息系统、实验室信息系统、影像信息系统等）互通兼容联通；必要的打印设备，用于临床资料的搜集、整理、分析、保存。应设置申办者监控用监查室，配备相应的软硬件设备，保障试验过程的规范和结果的可靠性。应设置心理咨询室，配备专职/兼职心理咨询师，用于受试者的心理疏导与咨询服务。应设置受试者就餐、活动区，配备必要的生活、娱乐设施，保障和满足试验期间受试者和陪护人员的生活、娱乐需求。管理要求制度管理要求应建立文件管理制度，系统地设计、制定与细胞治疗临床研究相关的制度和程序。应建立与细胞治疗相关的书面质量管理文件，包括质量管理制度、标准操作程序等。应建立细胞供应单位管理制度，包括供应单位筛选和审核标准等。使用电子系统进行管理时，应制定电子系统的管理规范，规范电子系统的开发、安装、人员培训、数据完整性的监控、系统维护、备份等工作。应制定相应的研究报告制度并定期上报临床研究管理委员会进行审核，包括但不限于：受试者信息保密制度；受试者知情同意制度；细胞治疗临床研究产品的入库和出库管理制度；受试者随访跟踪制度；细胞治疗临床研究项目质量管理的控制和审查制度；差错、事故、严重不良事件和投诉的调查、处理、报告和整改的制度；细胞治疗临床研究的纸质和电子文件资料的保存制度；细胞治疗临床研究操作终（中）止的制度；细胞治疗临床研究中受试者损害管理制度；细胞治疗临床研究中突发事件处理管理制度；细胞治疗临床研究中医疗事故的防范及处理规定；细胞治疗临床研究会议制度；细胞治疗临床研究风险评估制度。应制定相应的标准程序并定期上报临床研究管理委员会进行审核，包括但不限于：受试者评估和管理的标准和操作程序；生物样本采集的标准操作程序；如需要，应制定生物样本冻存和临时存储的操作程序；细胞治疗临床研究产品输注前受试者的准备程序；细胞治疗临床研究产品输注的操作程序；细胞治疗临床研究过程中不良反应管理的操作程序，至少包括：不良反应的监测和检查，不良反应的处理及药物的使用，重症监护病房或急诊科的转诊，不良反应的护理等；差错、事故、严重不良事件和投诉的调查、处理、报告和整改的程序；细胞治疗操作终（中）止的程序；细胞治疗临床研究风险控制程序；细胞治疗临床研究工作程序；细胞治疗临床研究原始数据记录标准操作规程；细胞治疗临床研究试验记录标准操作规程；细胞治疗临床研究中受试者损害应急预案；细胞治疗临床研究中突发事件应急预案。细胞治疗研究实施流程管理要求细胞治疗临床研究入组受试者的选择、评估应按照研究方案规定的标准进行。应在治疗前取得受试者的知情同意并签署知情同意书，未成年人或无行为能力受试者应获得其监护人知情同意。知情同意时应由熟悉细胞治疗临床研究程序的医护人员以受试者能够理解的方式加以解释，并应至少包括下列资料或信息：研究背景、研究目的和研究过程；细胞治疗临床研究各个环节的风险、获益及补偿；受试者将接受的检测；受试者或合法监护人有权根据相关法规获知此类检测的结果；医疗信息和隐私的保护；受试者有拒绝的权利。治疗方案应包括受试者姓名、性别、身高和体重、具体给药日期、剂量、疗程以及给药途径。如需通过特殊手段（如手术、介入等）导入治疗制剂，应当提前与相关科室做好对接并提供详细操作过程。应在细胞治疗临床研究产品输注前做好受试者准备，如血液肿瘤的化疗清淋预处理等。应在细胞输注前对产品进行检查，如储存容器和产品包装有无损坏、产品颜色、澄清度、细胞是否聚团、产品容量是否符合规格等，并审核产品质检报告。应有2名医护人员在细胞治疗产品输注前复核受试者身份和产品的标识，并进行相关的操作，确保产品安全、正确地使用。应在细胞治疗临床研究产品输注后提高受试者的护理标准，立即监测体温、血压、血氧、生化等指标，确保能持续监测不良反应。应根据治疗结果为受试者提供长期跟踪、治疗和护理计划。质量控制要求医疗机构应将细胞治疗临床研究纳入院内质量管理体系进行管理。应建立内部质量控制制度，以确保质量管理体系所涉及的部门开展的质量活动及其结果符合标准要求。应公示医疗机构细胞治疗临床研究管理的组织结构、岗位职责、责任人及其联系方式。医疗机构宜参照药事管理程序，遴选细胞治疗产品，并对提供商的资质进行审查、备案；医疗机构的药剂科应与临床科室共同制定细胞治疗临床研究产品的传输、使用流程，参与制定细胞治疗临床研究产品验收等制度。细胞治疗临床研究项目的质量管理由医疗团队负责人和质量受权人按照质量管理制度负责监督检查。监督每个环节按照相应的制度和程序执行，并不定期开展执行情况评估。质量受权人应定期审查，并至少每半年向医疗团队通报一次质量管理情况。应对细胞治疗过程中的差错、事故、严重不良事件和投诉进行调查，确定发生的原因，按照相关规定及时报告，采取适当的方式予以处理并提出整改措施。应与细胞治疗产品生产企业共同保证受试者治疗全过程的可追溯性。细胞治疗产品放行前应当开展内部质量检验并符合要求，放行前的质量评价应当确认每批产品的信息完整、正确且可追溯，否则不得放行。应建立应急管理预案，确定事件处理的优先级、可采取的应急方式和相关人员的联系方式，以解决可能出现的细胞治疗被中断的情况。可能的情况包括受试者本人不适宜继续接受治疗、电子记录系统故障、药品短缺、电力中断、设备故障等。应制定各岗位人员的培训计划和方案。如果制度和程序发生了变化，涉及的相关人员应接受新制度或程序的培训。培训应有记录。应建立细胞治疗临床研究审计体系，体系内部和外部审核至少应包含质量控制程序、审计流程、审计内容、审计人员资质与职责。记录和标识管理要求应建立并维护细胞治疗产品和所有相关样品从其初始来源到所有处理和/或测试步骤及最后处置过程均可识别和可追溯的策略、流程和步骤。所有与细胞治疗临床研究相关的活动应由各项工作的操作者按照实际情况及时记录，与受试者相关的活动记录，如细胞采集、知情同意、治疗方案和细胞输注、不良反应监测和处理、随访等，应保存在受试者病历中。记录应准确、清晰，宜有电子备份。应记录与细胞治疗临床研究质量管理相关的每项活动，如质量控制、人员培训和能力考核、设施维护管理、投诉等，记录应在使用细胞治疗临床研究产品后保存至少30年，应能保证细胞治疗临床研究的质量管理等活动可以被追溯。应有对细胞治疗临床研究进行跟踪和追踪的记录，记录应包括输注产品的标识、生物样本采集标识、日期和时间以及受试者身份等，并在细胞治疗结束后，保存至少30年。应与生产企业约定生物样本采集记录格式，并提供记录副本。应为分离的生物样本建立唯一性标识，以便追溯和避免混淆。标识使用时应采用双重/双人复核。应在细胞治疗临床研究产品输注时记录其标识，以便进行追溯。应记录受试者接受细胞治疗后发生的所有不良反应。应记录受试者接受细胞治疗后的严重不良反应并按规定上报，及时通知生产企业。细胞治疗临床试验中产生的各种数据信息均应记录在档案里，且应及时对产生的文件进行归档。不合格和剩余细胞制剂的管理要求应制定细胞制剂不合格品处理措施，包括不合格品的界定标准、责任人、处理措施、记录等。应制定细胞制剂剩余细胞的处理措施，包括责任人、处理措施、记录等。应建立废弃细胞制剂的清理、高压灭菌及销毁程序，并实现可追溯。信息化管理要求宜建设信息化管理系统，系统的安全管理应符合GB/T20269要求。信息化管理系统在经过安全性、准确性确认后方可投入使用，确认记录应保存。应制定信息化管理程序，明确管理职责、操作规定及安全保密要求，确保系统运行安全可靠。对细胞治疗临床研究病患产生的各种数据信息应建立档案管理，并可按照GCP要求进行归档。应策划并控制计算机系统软件、硬件和数据库的实施和改进。策划和持续控制的要素应包括：包含使用日期的系统版本名称；在实施前对系统软件、硬件、数据库和用户定义表的确认/验证；满足内部开发软件的生命周期需求；已规定的系统运行和维护流程；对于系统的授权与文档修订建立规定的流程；系统的安全性方面需防止未经授权的访问；使用用户可以理解的术语编制政策、流程和程序以及其他的指导性文件；具有在最终验收添加或更改之前，允许显示和验证数据的功能；规定程序用于监视关键数据元素的数据完整性；建立并保持供者、产品和受者（如适用）的唯一身份标识系统设计；使用信息系统的人员培训与能力；建立程序以确保受试者隐私保护及个人健康信息的保密性。机构应具有替代系统，以确保在电子数据和计算机辅助功能不可用的情况下，关键信息的获取和关键活动的持续运行。应定期测试可替代系统。数据及信息的访问应控制数据的访问，防止未经授权访问和发布数据及信息。应规定访问和发布数据及信息的权限，并识别被授权输入、更改和发布结果的人员；电子记录应包括进行更改的人员身份和日期。数据系统应指定授权人，并经双人复核后方可进行信息录入和发布。应定期检查、更新和维护基础信息数据库，保证系统调用数据的准确性。应对重要数据采取分密级控制、数据访问控制、防篡改和防窃取控制等措施。数据完整性应保持数据的完整性以确保数据可检索、可使用、可追溯。数据应从输入点及时准确、可靠地发送到最终目的地；数据在整个保存期内可检索。应定期备份数据和文件资料，并定期检查数据和文件资料备份情况，防止丢失。存储介质应采用磁盘或光盘等存储介质来存储数据，并保护数据存储介质免受到损坏或意外破坏。数据备份机构应规定并备份所有关键数据。备份的数据应实行异地存储；备份数据应受到保护，防止未经授权的访问、丢失或修改；应定期测试从备份系统检索数据的能力。应设置临床研究数据统计分析