手足综合征机制及防治

关于手足综合征机制及防治第2页,共35页，2024年2月25日，星期天手足综合征（HFS）：又称为掌跖感觉丧失性红斑（PPES），临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。

1984年就由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的JacobLokich和CheryMoore进行了报道，当时观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮肤综合征。第3页,共35页，2024年2月25日，星期天易引起手足综合征的药物化疗药：卡培他滨、脂质体阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注 阿霉素、吉西他滨等靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄 洛替尼（特罗凯）生物制剂：大剂量IL-2第4页,共35页，2024年2月25日，星期天临床表现一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉 迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂可有手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、 脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者 可因剧烈疼痛而无法行走可导致丧失生活自理能力。自限性，但再次给药后会再次出现。第5页,共35页，2024年2月25日，星期天分级标准NCI分级标准WHO分级标准加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准第6页,共35页，2024年2月25日，星期天NCI分级标准

第7页,共35页，2024年2月25日，星期天WHO分级标准1级2级3级4级手足感觉迟钝撼觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。掌和跖部痛性红斑和肿胀,甲周红斑和肿胀,可见皮肤皲裂,组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。

脱屑,溃疡,水疱,剧烈疼痛,可见水疱,组织学示表皮完全坏死。第8页,共35页，2024年2月25日，星期天加拿大国立癌症研究所CTC标准

I度Ⅱ度Ⅲ度麻木、感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和／或红斑，不影响日常生活。痛性肿胀和／或红斑，影响日常生活。湿性脱屑、溃疡、水泡和／或疼痛，无法进行日常生活。第9页,共35页，2024年2月25日，星期天病理特点（1）基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。电镜下可见小神经纤维病变。第10页,共35页，2024年2月25日，星期天病理特点（2）大量或单层角化细胞坏死。表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。少数病例可有腺体的囊性变，甚至有些腺体发生鳞状细胞化生。可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。第11页,共35页，2024年2月25日，星期天发病规律（1）

综合多项国外大样本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%～62%，最高亦有74%的报道，而3～4级的发生率在10%～24%。HFS通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。HFS在治疗的1～4个周期(中位2个周期)中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于2～3级的患者可以有效地预防复发。第12页,共35页，2024年2月25日，星期天发病规律（2）脂质体阿霉素发生HFS率50%，20%为3-4度。在应用化疗后2-12天出现。与剂量及滴注时间相关。第13页,共35页，2024年2月25日，星期天发病规律（3）索拉菲尼：发生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：发生率18.9%，重度5.5%一般在服用药物2-4周出现。第14页,共35页，2024年2月25日，星期天危险因素Abushullaih等研究发现较高的行为状态（higherperformancestatus）与HFS的发病相关（P=0.0029）。

Heo等发现联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素。早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关（P=0.0029）。第15页,共35页，2024年2月25日，星期天危险因素第16页,共35页，2024年2月25日，星期天脂质体阿霉素发生HFS危险因素脂质体阿霉素应用周期黏膜炎中性粒细胞减少外周神经病变第17页,共35页，2024年2月25日，星期天发病机制第18页,共35页，2024年2月25日，星期天卡培他滨由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关；基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX-2）过表达有关。第19页,共35页，2024年2月25日，星期天DPD酶多态性与手足综合征第20页,共35页，2024年2月25日，星期天手掌DPD酶活性低Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组。TP酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达。在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生HFS。第21页,共35页，2024年2月25日，星期天脂质体阿霉素亲皮肤性、亲肿瘤性鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS。第22页,共35页，2024年2月25日，星期天索拉菲尼和索尼替尼表皮角化细胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺还表达c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制这些靶点，导致血管修复机制失常。第23页,共35页，2024年2月25日，星期天治疗第24页,共35页，2024年2月25日，星期天一般治疗第25页,共35页，2024年2月25日，星期天药物剂量调整第26页,共35页，2024年2月25日，星期天第27页,共35页，2024年2月25日，星期天药物治疗COX-2抑制剂：塞来昔布（西乐葆）维生素B6300mg/d维生素E局部外用药物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亚砜地塞米松8mgpobid中医中药调理或外洗用药期间局部冰敷第28页,共35页，2024年2月25日，星期天卡培他滨+塞来昔布vs卡培他滨观察组对照组P值手足综合症12.5%34.3%0.037腹泻3.1%28.6%0.005TTP6月3月0.002第29页,共35页，2024年2月25日，星期天维生素B6

美国一项12个门诊中心198例患者的回顾性汇总分析，评估了VitB6对卡培他滨相关性HFS的预防作用。

两组的HFS发病率无显著差异（观察组63%vs对照组53%）。使用VitB6治疗组的治疗获益率明显高于对照组（观察组65%vs对照组12%），差异有显著性（P＜0.001）。回顾性研究分析：卡培他滨治疗同时配合口服大剂量VitB6（300mg/d)可使HFS的严重程度有所减轻，且对疗效无明显不利影响。第30页,共35页，2024年2月25日，星期天维生素EKara等使用卡培他滨联合多西紫杉醇方案治疗转移性乳腺癌。

5例患者均出现2～3级HFS。给予VitE（300mg/d）口服治疗1周后，症状减轻，且5例患者均无减量用药情况。第31页,共35页，2024年2月25日，星期天尿素霜（角质层分离剂）

Pendharkar等观察13例出现2～3级卡培他滨相关性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天两次，在使用2～3天后开始起效，可明显减轻脱屑、疼痛、不适的症状。所有患者均按计划完成化疗，无停药及减量情况。第32页,共35页，2024年2月25日，星期天10%尿嘧啶油膏

Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治疗5-Fu/卡培他滨相关性HFS，局部外用，每天2～3次。可评价疗效病例68例：

34%（23/68）无效，

66%（45/68）在治疗2～4周后HFS分级下降1～2级，

1例观察到皮肤过敏反应（表现为非典型白色小丘疹），未见全身过敏反应。第33页,共35页，2024年2月25日，星期天中医中药常用外洗方推荐：皮损明显者：丹皮15克，冰片3克，苦参15克，徐长卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海风藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15克，莪术