淋巴瘤的维持治疗-施展170206

淋巴瘤完全缓解后的维持治疗施展华东医院肿瘤内科

滤泡性淋巴瘤典型免疫表型：CD10+,CD23±,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-、CD10+、Bcl-2+、Bcl-6+、分子遗传学检测可有Bcl-2重排细胞遗传学/FISH检测:t(14:18)或t（8;14）滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级滤泡1级、2级、3a级临床表现为惰性，滤泡3b级为侵袭性中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.*高倍视野:10x目镜+40x物镜，总放大倍数为400倍WHO分级描述占NHL患者%*惰

性1级≤5个中心母细胞/高倍镜视野20-25%2级6~15个中心母细胞/高倍镜视野5-10%3a级>15个中心母细胞/高倍镜视野

仍保留少数中心细胞5%侵

袭

性3b级>15个中心母细胞/高倍镜视野

中心母细胞成片浸润，不见中心细胞*数据来自西方人群FL的分级byWHO惰性=grade1-2侵袭性=grade3滤泡1级中心母细胞0-5个/HP滤泡2级

中心母细胞6-15个/HP滤泡3级:中心母细胞>15个/HP3a级：仍保留少量中心细胞3b级：无中心细胞HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008DLBCL1-2,3A,3B级FL的生存情况一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBCL，中位随访10年(n=94)(n=23)(n=345)4.412.212.43B级vs1-2级：P=0.0123B级vs3A级：P=0.005多因素分析显示：1-2级与3A级FL的OS相似[HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07]3B级FL患者OS显著低于1-3A级[HR=2.2(1.2-3.9),P=0.008]WahlinBE,etal.BrJHaematol2012;156(2):225-33.染色体18q21

(bcl-2基因)染色体14q32

(IgH基因)MBRt(14;18)bcl-2JHmcrVHDHJH14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,原因：滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？ #缓解率,尤其是完全缓解率 #无进展生存/无事件生存,总生存是否可以获得分子学缓解？是否有治愈的可能?FreedmanAetal.Blood1999;94:3325–33PCR阴性患者可获得长期生存1.00.80.60.40.20Probability

0 2 4 6 8 10 12 14年PCR–PCR+2007版NCCN推荐的FL治疗策略一线治疗环磷酰胺CHOP+利妥昔单抗CVP+利妥昔单抗F/FND+利妥昔单抗利妥昔单抗维持治疗

滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念滤泡性淋巴瘤的自然病程

反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PR

CR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:147080

2WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:9427

3MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330无论初治或复发患者在诱导化疗结束，获得CR或部分缓解（PR）后，建议每2-3个月采用利妥昔单抗单药维持治疗375mg/m2,每2—3个月重复1次，共2年

注意事项：诱导治疗后疗效为CR、CRu、PR的患者进入维持治疗，维持治疗期间可能会出现低免疫球蛋白血症，停用利妥昔单抗后可自行恢复应注意维持治疗后可能会增加感染的机会，尤其是乙型肝炎患者应密切随访观察。

为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗防止复发,显著延长无病生存时间长期使用安全性良好单药治疗，使用便利利妥昔单抗维持治疗的周期选择500450400350300250200150100500利妥昔单抗血浆浓度(µg/mL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 输注

输注后 输注后

输注后 (1–4周) 一周 一月

三月n=166BerinsteinN,etal.AnnOncol1998;9:995–1001在输注3月后，利妥昔单抗在外周保持有效浓度1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006研究组试验患者诱导治疗维持vs观察无病生存时间SAKK35/98PhaseIII初治/复发利妥昔单抗EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII复发CHOP±RPFS↑1552月利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤:

显示生存优势研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程

61月：15月EORTC20981复发

6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月利妥昔单抗维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤

1GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

2HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)

3vanOersMHJ,etal.Blood2006利妥昔单抗维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤

利妥昔单抗维持治疗对于之前采用化疗或免疫化疗的诱导治疗患者均有效长程的利妥昔单抗维持治疗比短程更有效各种利妥昔单抗维持治疗的方案均有效,临床实施可由医师灵活运用GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

随机利妥昔单抗维持治疗组

(375mg/m2

每2月1次,最多4次)滤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔单抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR观察组评估

(第12周)SAKK35/98研究:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423月1.0Probability000.80.60.20.4484236302418126观察中位:11.8月利妥昔单抗维持中位:23.2月p=0.0244剂诱导治疗+

4剂维持治疗4剂诱导治疗无事件生存时间延长11月

SAKK35/98研究:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL:EFSGhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23CVPx8周期利妥昔单抗维持治疗

(n=157*)(CVP后4周开始)(4x每周1次,每6月重复1次,共4次)

观察

(n=148*)(CR/PR/SD)(n=322)随机ECOG1496研究

CVP诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治FL:方案HochsterHS,etal.2004ASCOAbstract6502322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有FL组织学特征1.00.80.60.40.20利妥昔单抗维持治疗中位PFS:61月

年

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0p=0.00003观察中位PFS:15月

无进展生存时间延长46月

ECOG1496研究

CVP诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治FL:PFSProbabilityHochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349ECOG1496患者诱导+维持

中位PFS↑46月达61月3y-OS↑16%初治CVPR化疗诱导+利妥昔单抗单药维持方案在初治FL中延缓疾病进展,并带来生存获益1.00.80.60.40.20

0 1 2 3 4 5 6利妥昔单抗维持:91%观察:75%p=0.03Probability年HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)随访42月总生存时间ECOG1496研究

CVP诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治FL:OS复发FLCHOP每21天1次，最大6个疗程利妥昔单抗+CHOP每21天1次，最大6个疗程随机化观察利妥昔单抗维持*利妥昔单抗*375mg/m2

每3个月1次持续2年或直至复发CR

PREORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:方案

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353利妥昔单抗维持

中位:51.6月观察

中位:14.5月012345p<0.0001

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:中位PFS无进展生存时间延长36月

Probability1.00.80.60.40.20

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年利妥昔单抗维持3年85.1%观察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:OS

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年观察利妥昔单抗维持CHOP诱导治疗p<0.0001年

012345p=0.004R-CHOP诱导治疗年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月

012345

EORTC20981研究

中位PFS:根据诱导治疗分组分析1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20ProbabilityProbability

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353vanOersMHJ,etal.Blood2005;106:107a(Abstract353)

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:不良事件利妥昔单抗维持治疗显著延长无进展生存，总生存时间无论诱导治疗获得CR/PR,或诱导治疗采用化疗/免疫化疗，利妥昔单抗维持治疗均显示明显优势利妥昔单抗维持治疗不会导致不良事件的增加欧盟依据此试验,批准利妥昔单抗维持治疗复发滤泡性淋巴瘤

EORTC20981研究

CHOP±R后利妥昔单抗维持治疗复发FL:小结PRIMA研究背景开放标签的国际多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2或3a）满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准ECOG体能评分（PS）0-2分血液系统功能基本正常排除标准：3b级FL或已转为DLBCL中枢神经系统受累或生存预期少于6个月既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下既往对鼠来源制品的过敏史已知HIV感染或活动性HBV/HCV感染入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日主要终点：PFS次要终点：EFS、OS、至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时间、维持治疗结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-5112xR(2个月1次，持续24个月)（N=505）观察（N=513）无治疗史1、2或3a级FL（N＝1217）8xR8xCVPor6xCHOPor6xFCM+CR/CRu/PRSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA:FL中最大随机试验>1,200患者诱导维持PD/SD退出研究PRIMA：

利妥昔单抗维持治疗使3年PFS17%

疾病进展风险45%

SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51HR

：0.55（95%CI:0.44–0.68）p<0.0001时间(月)MabThera维持组观察组601224304248600.80.60.40.201.018365475%58%3yPFS（%）结果2：总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1观察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔单抗维持观察SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51利妥昔单抗维持治疗

使更多患者维持或进一步获得完全缓解CR：完全缓解Cru：未证实的完全缓解

PR：部分缓解SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51亚组分类95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123对诱导的反应诱导化疗FLIPl指数(CRF)年龄所有倾向利妥昔单抗维持倾向观察危险率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.FL各亚组患者PFS均可获益于利妥昔单抗维持治疗PRIMA研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益疾病进展风险显著降低达45%,三年PFS为74.9%，显著高于观察组57.6%OS未观察到显著差异。SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究最新6年随访证实，2年期利妥昔单抗维持治疗用于滤泡淋巴瘤患者相对于一线免疫化学治疗有获益延长3年随访后，数据表明免疫化疗后2年的利妥昔单抗维持治疗可获得持续和持久获益，从而改善无进展生存期。未观察其他或意外长期毒性且2个研究组二线治疗的疗效结果无显著差异。GillesAndreSalles,2013ASH,abstract,N0.509PRIMA患者诱导+维持疾病进展风险

45%3yPFS17%OS——初治R+化疗R基于PRIMA的研究2011年的NCCN指南第2版以1类证据推荐在一线诱导缓解后FL患者接受利妥昔单抗维持治疗PRIMA3yPFS↑17%

3y-OS-ECOG1496PFS↑15月达61月3y-OS↑16%EORTC20981PFS↑15月达52月3y-OS

↑8%6y-OS-利妥昔单抗维持治疗的PFS优势可否转化为OS获益？维持治疗的PFS优势

可否转化为OS获益？为什么PFS优势未转化为OS获益FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益PRIMA研究，初治FL患者维持治疗2年，随访3年，未观察到OS显著性（p=0.60）未必不存在OS获益，

也许需要更长随访时间去检测？PRIMA：利妥昔单抗维持治疗初治FL2年

随访3年，未观察到OS显著性SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-510 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR0.87(95%CI0.51-1.47)p=0.60MabThera维持组观察组Probability未必不存在OS获益，也许需要更长随访时间去检测？在单个随机对照临床试验中

维持治疗的PFS优势转化为OS获益

有待长期随访和进一步观察才有可能揭示国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位NCCN指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗375mg/m2每8周一次最长2年

推荐等级：1类二线维持：利妥昔单抗375mg/m2每12周一次最长2年

推荐等级：1类（可选）ESMO指南

“为期两年的利妥昔单抗维持治疗能够改善PFS”

推荐等级：[I,B]总结利妥昔单抗维持治疗是滤泡性淋巴瘤患者的一种合理的治疗选择初治患者：维持治疗显著延缓进展（PFS获益）长期使用利妥昔单抗治疗应特别重视感染的检测时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗一线治疗:免疫化疗为治疗首选缓解期:利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤的治疗新策略谢谢！DLBCL的维持治疗且听下回分解侵袭性淋巴瘤的定义弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）!滤胞淋巴瘤3级（FL-G3）套区细胞性淋巴瘤(MCL)

CD20+orCD20–T-细胞性淋巴瘤利妥昔单抗维持治疗在非DLBCL

中的结果美罗华维持3年85.1%观察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011FL的启示-----EORTC20981研究

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL:OS

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年SAKKstudy:MCL利妥昔单抗诱导治疗后

延长利妥昔单抗治疗结果延长利妥昔单抗治疗的首个报道初治或复发/难治MCL诱导缓解后Q2Mx４与观察组比较*延长治疗组(12movs6mo)中位EFS无明显改善但在复发/难治病例EFS得到改善

(11movs5mo;p=0.04)*375mg/m2rituximabq1wkx4GhielminiM,etal.JClinOncol2005;23:705–711.GLSG研究设计RANDOMISE4xFCM

Rituximab

plus

4xFCMRANDOMISERituximab

maintenance

therapy*Observation

only晚期复发/难治FL或MCL*4xrituximab(375mg/m2)at3and9monthsafterinductionCR/PRCR/PRForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.RituximabmaintenancetherapyprolongsresponsedurationinMCLForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.Rituximabmaintenance(11/22)Observation(2/25)ProbabilityTime(yearsafterendofinitialtherapy)p=0.0489765432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9弥漫大B细胞淋巴瘤需要维持治疗吗?DLBCL淋巴瘤现状临床疗效:R-CHOPCR率>70%~50%左右病人可能根治前2－4年复发率达30％-40％治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性在FL中有很高的有效性复发/难治MCL也有疗效在DLBCL无相关研究报道1.CoiffierB,etal.NEngJMed2002;346:235–242.2.ForstpointnerR,etal.Blood2006;108:4003–4008.DLBCL的利妥昔单抗维持治疗ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservationAggressive

NHLPS0–3StageI–IVAge

60yrsNopriorRx6–8xCHOPRANDOMISERituximab

maintenance4xR/q6mo

(for2years)Observation

CR/PRRANDOMISE

4–5xrituximabplus

6–8xCHOPHabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:EffectofrituximabmaintenanceonFFSaccordingtoinductionregimenTime(years)R-CHOPinductionCHOPinduction543210p=0.81Rituximab

maintenanceObservation1.00.80.60.40.20p=0.0004Probability1.00.80.60.40.20Rituximab

maintenanceObservation543210Time(years)HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:DLBCL维持治疗结果HR=0.63p=0.009MaintenanceObservationHR=0.96p=0.85ProbabilityProbability1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0Yearsfrominductionrandomisation

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0YearsfrominductionrandomisationOSFFSMaintenanceObservationHabermannT,etal.Blood2004;104:40a(Abstract127)ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation主要目的:利妥昔单抗对诱导和维持均有FFS改善诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处而经R+化疗后再加利妥昔单抗维持治疗的结果则不能评价本研究还不能对该亚组进行分析!利妥昔单抗不同的应用间隔时间CR/PR患者均进入利妥昔单抗维持治疗ECOG4494:R-CHOPvsCHOPfollowedbymaintenancevsobservation主要目的:利妥昔单抗对诱导和维持均有FFS改善诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处RationaleforNHL-13!ECOG4494存在的问题均为>60岁以上病例评价时未行IPI分层分析维持治疗每半年进行一次(3mVS6m??)NHL-13:侵袭性B-细胞性NHL利妥昔单抗维持治疗的III期随机对照研究NHL-13:初步报告N=95(43利妥昔组,52对照组)严重AEs报告(August2004–2006):Rituximabmaintenance

(11eventsin6patients)Obs