5 胡夕春-转移性乳腺癌内分泌治疗进展

转移性乳腺癌内分泌治疗进展胡夕春复旦大学附属肿瘤医院概要最新循证医学证据内分泌治疗vs化疗内分泌治疗的选择BOLERO-2NSAI治疗失败患者CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;NSAI,nonsteroidalaromataseinhibitor;PBO,placebo;

PFS,progression-freesurvival.*33个患者接受了新辅助治疗.CamponeM,etal.Presentedatthe2013StGalleninternationalBreastCancerConference,Poster2763随机分层既往内分泌治疗的敏感程度有无内脏转移

不允许交叉换药依维莫司

10mg/day+依西美坦

25mg/day(n=485)安慰剂

+依西美坦25mg/day(n=239)主要终点:PFS

次要终点:OS,ORR,CBR,safety,QOL,bonemarkersN=724*ER+HER2–NSAI失败绝经后晚期乳腺癌患者在辅助治疗期间或结束后12个月内复发

或者晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者3|RestrictedBOLERO-2:PFS最终分析结果

(A)当地评估(B)中央评估CI,confidenceinterval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazardratio;PBO,placebo.YardleyDAetal.AdvTher.2013Oct;30(10):870-84EVE+EXEPBO+EXE020406080100ABHR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:7.8月PBO+EXE:3.2月时间（周）06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085删失时间EVE+EXEPBO+EXE0612182430364248546066724852394271793591142927623956211391663114027108167713629486324ProbabilityofEvent,%020406080100ProbabilityofEvent,%HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rankP<0.0001Kaplan-Meier中位值EVE+EXE:11.0月PBO+EXE:4.1月EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)删失时间EVE+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)PatientsatriskPatientsatrisk4时间（周）4|RestrictedBOLERO-2|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly5骨转移患者（地方评估）获益更大020406080100Time,wk06121824303642485460667278849096102108EVE+EXEPBO+EXEPatientsatrisk10595887572655347413020137463530241914121053111EVE+EXE(n/N=48/105)PBO+EXE(n/N=33/46)删失时间EVE+EXE:12.88moKaplan-MeiermediansPBO+EXE:5.29moHR=0.33(95%CI,0.21-0.53)仅有骨转移Progression-FreeSurvival,%EVE+EXEPBO+EXE020406080100HR=0.45(95%CI,0.38-0.54)Log-rankP<.0001Kaplan-MeiermediansEVE+EXE:7.8moPBO+EXE:3.2moTime,wk06121824303642485460667248543636630425722118515812491665035239190132966750393021151085CensoringtimesProbabilityofEvent,%EVE+EXE(n/N=310/485)PBO+EXE(n/N=200/239)Patientsatrisk全部GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-63BOLERO-2研究中骨标记物的分析骨转化标记物通过在基线，6周，12之后三次血样采集进行分析留取8.5mL血样进行分析尽量空腹取血方案要求标本采集与研究随访保持一致骨标记物分析：BSAP(破骨细胞代谢标记物)P1NP(骨形成标记物)CTX(骨吸收标记物)骨标记物在6周和12周与较基线变化的百分比差值作为探索性终点Abbreviations:BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;P1NP,amino-terminalpropeptideoftypeIcollagen.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-636BOLERO-2骨标记物:总人群6周12周-5.6-20.3-6.3-3.6-26.7-0.420.935.529.518.140.740.3BSAPP1NPCTXBSAPP1NPCTXEVE+EXEPBO+EXEChangefromBaseline,%-40-30-20-1001020304050Δ26%Δ56%Δ36%Δ20%Δ66%Δ40%骨形成骨吸收骨形成骨吸收BSAP,bone-specificalkalinephosphatase;CTX,C-telopeptideoftypeIcollagen;EVE,everolimus;EXE,exemestane;P1NP,procollagentype1amino-terminalpropeptide;PBO,placebo.GnantM,etal.JNatlCancerInst.2013May1;105(9):654-637点评没有总生存获益。安全性较差：口腔炎、肝肺毒性PiccartM.AnnOncol.2014;25:2357-62.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.CONFIRM研究：用于他莫昔芬或AI治疗失败患者

250mg无获益，提高剂量为500mg:PFS延长1个月，但缓解率略低N=736内分泌治疗失败的激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌（辅助治疗期间后结束1年内进展，或接受晚期一线内分泌治疗失败）首要研究终点:PFS次要研究终点:ORR,CBR,DoCB,OS,QOL氟维司群500mgn=362氟维司群250mgn=374P

值PFS(月)6.55.50.006OS(月)25.122.80.091ORR9.110.2NA氟维司群500mg

氟维司群

250mg99重要基线特征：既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL500,48%;FUL250,45%CONFIRM:

前线内分泌治疗为TAM的患者获益更大DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28:4594-4600.0.40Hazardratio(fulvestrant500mgvsfulvestrant250mg)and95%CI受体状态ER+

且

PgR+ER+

且

PgR–或未知内脏受累YesNo对氟维司群前期内分泌治疗反应性有反应反应较差或未知可测量病灶Yes年龄，岁<65≥65氟维司群前期内分泌治疗他莫昔芬芳香化酶抑制剂所有患者Favorsfulvestrant500mg0.600.801.001.251.501.75Favorsfulvestrant250mg

AI亚组无统计学差异10|RestrictedNo点评提高了剂量拯救了这个药有总生存获益，而且后续治疗不会对OS产生任何影响；但是不是主要研究终点。安全性较好进展期/转移性

乳腺癌(N=205)绝经后激素受体阳性辅助内分泌治疗结束1年以上未接受过针对进展期的治疗FIRST试验:氟维司群500mgvs阿那曲唑研究终点:主要:6个月时CBR(CR+PR+SD≥24wk);非劣性次要:TTP,ORR,DOCB,durationofresponseAnastrozole(ANA)1mgPOdaily

(n=103)Fulvestrant500mgq28d+loadingdoseond14of1stcycle(n=102)Abbreviations:CBR,clinicalbenefitrate;CR,completeresponse;DOCB,durationofclinicalbenefit;HR,hormonereceptor;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PR,partialresponse;R,randomization;SD,stabledisease;TTP,timetoprogression.RobertsonJFR,etal.JClinOncol.2009;27:4530-4535.随机,开放,II期试验R前期内分泌治疗FULHD(n=102)ANA1mg(n=103)No.%No.%未接受内分泌治疗7371.68077.7辅助内分泌治疗结束1年以上2827.52322.312|RestrictedFIRST试验结果次要研究终点TTP|Restricted13全部患者中TTP存在获益，但亚组分析获益并不一致既往接受过辅助化疗TTP获益?点评再一次见到总生存优势(54.1vs48.4;HR,0.70;P=.041)，但非3期试验辅助化疗是否产生影响？等3期结果PALOMA3：一项氟维司群联合/不联合palbociclib治疗绝经前/后激素受体阳性、HER2阴性且既往内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者的双盲、Ⅲ期临床研究TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502.PALOMA3研究设计绝经后患者必须对既往芳香酶抑制剂治疗发生进展安慰剂(服药3周，停药1周)+氟维司群(500mgIMq4w)Palbociclib(125mg/d口服3周后停药1周)+氟维司群(500mgIMq4w)HR+，HER2-ABC绝经前、后或围绝经期内分泌治疗发生进展：正在或12个月内辅助治疗ABC正在治疗当中晚期乳腺癌接受过≤1次化疗方案随机(2:1)N=521分层内脏转移对既往激素治疗敏感绝经前/围绝经期vs绝经后n=347n=174TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502全因不良事件AE，%Palbociclib+氟维司群(n=345)安慰剂+氟维司群(n=172)任意级3级4级任意级3级4级任意AE98591189162中性粒细胞减少79539301白细胞减少46251401贫血26301020血小板减少1921000疲劳38202710恶心29002610头痛21＜101700上呼吸道感染19＜101600腹泻19001710便秘17001400脱发1500600TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502主要终点：PFS(ITT人群)Palbociclib+氟维司群(n=347)安慰剂+氟维司群(n=174)中位PFS，月9.23.8(95%CI)(7.5,NE)(3.5,5.5)HR(95%CI)0.422(0.318，0.560)双侧P值＜0.000001PFS(%)患者风险例数时间(月)NE：不可估TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502结论与安慰剂+氟维司群相比，Palbociclib联合氟维司群改善内分泌治疗发生进展的激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者的PFSHR=0.422(95%CI,0.318-0.560;P＜0.000001)Palbociclib的临床益处也在预先指定的亚组中体现Palbociclib耐受性好Palbociclib联合氟维司群是内分泌治疗癌症进展女性的一种有效的治疗选择TurnerNC,etal.2015ASCOAbstractLBA502点评改变临床实践统计设计时样本量只要417例患者就够了，但是实际入组了521例患者，主要原因是接近入组结束前的一段时间内入组速度显著加快所致。入组时间从2013年9月到2014年8月，但2014年7月这一个月就随机了167例。提前终止的理解是统计设计时需要PFS事件数是238，随着入组病例数的增加，PFS事件数达到195例，就已经具备了足够的统计效力。是否亚洲人、中国人同样有效？概要最新循证医学证据内分泌治疗vs化疗内分泌治疗的选择HR+乳腺癌内分泌治疗后进展后的治疗模式单药化疗在进展期乳腺治疗中可达到3-9个月的疾病控制

治疗组EndpointPFS/TTP/TTFinActiveArm(months)OSinActiveArm(months)ORR(%)蒽环类1-3

多柔比星1TTP4.81433.3%

脂质体多柔比星2PFS6.92133%表柔比星3PFS8.21842%紫杉类4-5

紫杉醇4TTP4.712.821.5%

多西他赛1TTP61547.8%

白蛋白结合型紫杉醇5TTP

5.314.633%其他6-10

卡培他滨6TTP3.91036.7%

长春瑞滨7TTF6625%伊沙匹隆8PFS3.18.618.3%*艾立布林9PFS3.7*13.113%吉西他滨10

TTP3.411.816.4%*Investigatorassessed.1.ChanS,etal.JClinOncol.1999;17:2341-2354;2.O’BrienME,etal.AnnOncol.2004;15(3):440-449;3.EjlertsenB,etal.JClinOncol.2004;22(12):2313-2320;4.PerezEA,etal.JClinOncol.2001;19:4216-4223;5.GradisharWJ,etal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803;6.BajettaE,etal.JClinOncol.2005;23:2155-2161;7.ZelekL,etal.Cancer.2001;92;2267-2272;8.PerezEA,etal.JClinOncol.2007;25(23):3407-3414;9.CortesJ,etal.Lancet.2011;377(9769):914-923;10.FeherO.AnnOncol.2005;16(6):899-908.2222|RestrictedHR+乳腺癌内分泌治疗后进展后的治疗模式典型临床预后治疗治疗阶段有效率,%中位疾病进展时间（TTP）,月化疗1（全部晚期患者）一线25-455-8二线15-302-5三线0-201-4后续数据有限或无明确数据内分泌治疗2-4（HR+HER2-患者）二线3-103-61.BursteinHJ.ASCO2010.MetastaticBreastCancerOralAbstractSession.2.ChiaS,etal.JClinOncol.2008;26(10):1664-1670；3.JohnstonS,etal.EBCC2012;abstractLBA2；4.DiLeoA,etal.JClinOncol.2010;28(30):4594-4600.23化疗的肿瘤有效率明显优于内分泌治疗，但疾病控制(PFS/TTP)额外获益有限23|Restricted概要最新循证医学证据内分泌治疗vs化疗内分泌治疗的选择总结25纯临床病理参数为基础手术辅助内分泌治疗辅助治疗结束后1年辅助治疗结束超过1年化疗ET+靶向原来ET也可以用继发性（获得性）内分泌耐药辅助内分泌治疗>2年且结束12个月内复发原发性内分泌耐药辅助内分泌治疗<2年内复发更换ET药物化疗ET+靶向定义的评价定义的依据是患者对既往治疗的疗效情况，但患者将要接受的是不同于既往药物的治疗早期ABC内分泌药物试验的1线vs2线亚组分析分析提示：1线PD患者，2线获益的可能性是17%，不获益者占83%新药定位：氟维司群ConfirmTTPAfterprimaryDCO,progressionwasdeterminedbyinvestigatoropinion06121824303642480.00.20.40.60.81.0Proportionofpatientsalive

andprogression-freeTime(months)102746552453420601036955393021820Fulvestrant500mgAnastrozole1mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01Fulvestrant500mgn=102(%)Anastrozole1mgn=103(%)Numberofprogressions(%)63(61.8)79(76.7)Median(months)23.413.1Fulvestrant500mgAnastrozole1mgNumberofpatientsatriskRobertsonJFRetal.SABC20101.00.80.60.40.204812162024283236404448Proportionofpatients

progression-freeTime(months)216

199163

144113

8590

6054

3537

2519

1212

47

33

12

10

0362

374Patientsatrisk:

500mg

250mg0.0DiLeoAetal.JClinOncol2010;28:4594-4600.Fulvestrant500mgFulvestrant250mg

Hazardratio(95%CI):0.80(0.68,0.94);

p=0.006MedianPFS(months)Fulvestrant500mg 6.5Fulvestrant250mg 5.5氟维司群：FIRSTProgression-freeSurvivalPaloma3PFS：患者亚组分析所有随机分组患者(ITT)年龄＜65岁≥65岁种族a白种人亚洲人黑种人和其他进入研究时的经期状态绝经前/围绝经绝经后疾病转移部分内脏非内脏对激素治疗的敏感性是否受体状态ER+/PgR+