分期诊断和治疗标准

关于分期诊断和治疗标准一、弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定义传统定义—是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征

新定义—指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）

第2页,共63页，2024年2月25日，星期天▲强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤

如何理解新的定义？▲不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节▲未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象

第3页,共63页，2024年2月25日，星期天二、DIC的分类新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类

1非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）

2显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC

1）可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复2）非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）第4页,共63页，2024年2月25日，星期天Pre-DIC(DIC前状态)▲

存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC）▲

病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低▲

临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要第5页,共63页，2024年2月25日，星期天医源性疾病手术及创伤恶性肿瘤严重感染三、DIC的主要病因病理产科外伤其它第6页,共63页，2024年2月25日，星期天四、发病机制

血液高凝状态广泛血管内凝血消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）凝血机制障碍出血倾向PLT粘附聚集PLT减少消耗继发性纤亢进Fib降解FDP↑

低纤维蛋白质血症血液低凝状态抗凝作用促凝物质入血或其它因素第7页,共63页，2024年2月25日，星期天“外源性凝血途径”主导凝血系统的激活病因组织、血管损伤、WBC激活释放大量组织因子（凝血因子III）入血激活VII因子启动外源性凝血途径。临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率。相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。对DIC发病机制的新认识

第8页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC启动后，内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成，继而导致内生性抗凝因子的大量消耗DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况纤溶酶表现为出血但无MODS凝血酶局部缺血最终发展成MODS对DIC进展机制的新认识——凝血与纤溶的平衡

第9页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDP、D-二聚体可诱导单核-巨噬细胞进一步释放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，DIC是SIRS整个过程的一部分，当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC对DIC进展机制的新认识——多种细胞因子的参与SIRS

第10页,共63页，2024年2月25日，星期天人类卵黄囊旋回培养中造血岛五、临床表现

症状与体征具有高度可变性基本症状

▲出血（多部位性）

▲低血压或休克（不明性）

▲栓塞（广泛性）▲溶血（微血管性）第11页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC特殊体征出血点紫癜血泡周围性紫癜爆发性坏疽外科伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血动脉渗血皮下血肿第12页,共63页，2024年2月25日，星期天

DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤70肺50肾50垂体后叶50肝脏35肾上腺30心脏20

器官系统

发病率（%）第13页,共63页，2024年2月25日，星期天六、实验室检查1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子↓）

1）PLT↓2）PT延长3）Fib

↓4）ATIII含量及活性↓5）血浆因子VIII:C活性↓第14页,共63页，2024年2月25日，星期天

2、继发性纤维蛋白溶解亢进1）纤溶酶原含量及活性↓

2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显↑

3）3P实验+

4）乙醇胶实验+

5）D-二聚体↑

第15页,共63页，2024年2月25日，星期天如何正确分析实验结果？

★急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC★3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）★乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强★抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验第16页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051第17页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性特异性诊断效率PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D-D437171398322919111100719451658695第18页,共63页，2024年2月25日，星期天七、重要的分子标记物水平的测定1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物内皮素-1（ET-1）

凝血酶调节蛋白（TM）

第19页,共63页，2024年2月25日，星期天七、重要的分子标记物水平的测定2、反映血小板激活的分子标记物

β-血小板球蛋白PLT因子-4血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）凝血酶敏感蛋白第20页,共63页，2024年2月25日，星期天3、反映凝血系统激活的标记物七、重要的分子标记物水平的测定组织因子（TF）

凝血酶原片断1+2（F1+2）

纤维蛋白肽A（FPA）

可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM）

纤维蛋白单体（FM）

第21页,共63页，2024年2月25日，星期天4、反映抗凝系统活化的分子标记物七、重要的分子标记物水平的测定凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）蛋白C活化肽（PCP）组织因子途径抑制物（TFP1）第22页,共63页，2024年2月25日，星期天七、重要的分子标记物水平的测定5、反映纤溶系统活化的分子标记物纤维蛋白降解产物（FDP）D-二聚体（D-D）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）第23页,共63页，2024年2月25日，星期天凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D↑纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC↑抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白C或S↑器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2↓DIC实验室诊断的新理念第24页,共63页，2024年2月25日，星期天八、DIC诊断标准——第六届全国血栓与止血学术会议制订标准▲存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等▲有下列2项以上临床表现

▲实验室检查符合下列条件1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效第25页,共63页，2024年2月25日，星期天1）PLT<100×109/L（白血病、肝病<50×109/L）或进行性↓或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平↑①β–TG②PF4③TXB2④GMP-1402）Fib<1.5g/L或进行性↓（肿瘤<1.8；肝病<1.0或>4.0）3）3P+/FDP>20mg/L（肝病>60）/D-二聚体↑>正常4倍4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S5）AT-III活性<60%或蛋白C活性↓（不适用于肝病）6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag<200mg/L）7）因子VIII：C<50%（肝病必备）8）FT-1>80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）>正常2倍1同时有下列3项以上实验异常第26页,共63页，2024年2月25日，星期天2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常1）血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平↑2）血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平↑3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平↑4）血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平↓第27页,共63页，2024年2月25日，星期天Pre-DIC诊断参考标准1、存在易致DIC的基础疾病2、有下列一项以上临床表现：1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效第28页,共63页，2024年2月25日，星期天3、有下列三项以上实验指标异常1）正常操作采集血标本易凝固，或PT↓>3S或APTT↓>5S2）血浆血小板活化分子标志物含量↑①β–TG

②PF4③TXB2

④GMP-140

3）凝血激活分子标志物含量↑①F1+2

②TAT③FPA

④SFM4）抗凝活性↓①AT-III活性↓

②PC活性↓5）血管内皮细胞受损分子标志物↑①ET-1

②TM第29页,共63页，2024年2月25日，星期天可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）D-二聚体（D-D）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）目前认为对Pre-DIC最具价值的分子标志物第30页,共63页，2024年2月25日，星期天结合医院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内）★PLT计数——需动态观察，>15万可排除DIC★PT——较正常对照延长3秒以上有价值★

Fib定量——产妇DIC早期Fib减少可不明显★3P实验——早期阳性率达90%，需排除假+与假-

+对诊断有帮助，-不能排除★D-二聚体实验——+对诊断有帮助★红细胞碎片——>10%有帮助第31页,共63页，2024年2月25日，星期天DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统

表1可能伴显性DIC的临床情况脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）第32页,共63页，2024年2月25日，星期天表2显性DIC记分诊断方案1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）ٱ

3.记分

*BPC（>100=0，<100=1，<50=2）ٱ

*Fb相关产物标记物（sFb/FDPs）↑*PT延长（<3s=0，>3s<6s=1，>6s=2）ٱ

*Fib水平（>1.0g/L=0，<1.0g/L=1）ٱ

4.总记分5.如≥5为显性DIC，每日重复记分1次，如>2<5提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次

（无=0，中度↑=2，明显↑=3ٱٱ第33页,共63页，2024年2月25日，星期天表2非显性DIC记分系统的样板1.危险估算：有无导致DIC的基础疾病，是=2否=0ٱ2.主要标准BPC>100=0<100=1+升高=-1稳定=0下降=1ٱPT<3s=0>3s=1

ٱsFb/FDPs正常=0升高=1ٱ*3.特殊标准AT正常=-1降低=1蛋白C（PC）正常=-1降低=1

ٱٱTAT正常=-1降低=14.总分ٱٱ第34页,共63页，2024年2月25日，星期天九、鉴别诊断▲临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别DIC重症肝病原发性纤溶症易见多见罕见发生率PLT计数RBC形态出血时间3P实验优球蛋白溶解时间

正常或↓正常棘状、芒刺、碎片正常正常延长正常或延长正常+-+轻度缩短正常明显缩短VIII:C

减少正常或↓正常第35页,共63页，2024年2月25日，星期天十、治疗原则（显性DIC）1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2、抗血小板聚集及疏通微循环3、抗凝治疗8、其它非抗凝疗法4、凝血因子补充6、促纤溶药物（溶栓剂）应用5、抗纤溶治疗7、皮质激素的应用第36页,共63页，2024年2月25日，星期天肝素应用指征1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.

2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用

3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效4、拟抗纤溶或补充凝血物质前5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用第37页,共63页，2024年2月25日，星期天

1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症

2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病

3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等

4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者

5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者第38页,共63页，2024年2月25日，星期天肝素治疗几点原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化

5、临床常以APTT(正常值40±5S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者<30分为最适剂量

第39页,共63页，2024年2月25日，星期天肝素用法与用量用法用量微剂量小剂量中剂量大剂量超剂量10~25mg/d50~120mg/d121~300mg/d

>300mg/d

>500mg/d第40页,共63页，2024年2月25日，星期天肝素的用法与用量▲小剂量肝素应用（1~2.5万U/d）是当前DIC治疗新观点50~100U/h，可间歇静脉给药或静点●可较长时间给药●可防止输液过多和出血的副作用●不需实验室监测●对内外科疾病并发的DIC效果好第41页,共63页，2024年2月25日，星期天▲近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250~750U，q6h，试管法凝血时间>20分则停药▲有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q4~6h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量▲低分子量肝素（分子量<10000）抗凝作用弱而抗栓作用强（抗Fxa为主），用于预防和治疗慢性或代偿性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成，仍选普通肝素（抗FII为主）第42页,共63页，2024年2月25日，星期天如何判定肝素疗效？项目有效判定出血倾向和一般情况FiBPLTFDPPTFPAATIII改善较治疗前↑>400mg/L较治疗前↑>50×109/L较治疗前↓

1/4较治疗前缩短5S以上转为正常回升第43页,共63页，2024年2月25日，星期天

停用肝素指征▲诱发DIC的原发病已控制或缓解▲临床上明显好转▲PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升▲

凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟▲

出现肝素过量的症状\体征及实验室检查异常第44页,共63页，2024年2月25日，星期天

如何判断肝素过量？2h内iv>100mg，观察>4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法CT>30′

▲紧急情况下测定APTT>100s▲非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间第45页,共63页，2024年2月25日，星期天肝素过量如何处理？轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）第46页,共63页，2024年2月25日，星期天

▲原发病未去除，诱因未得到有效控制肝素治疗DIC无效的可能原因？

▲病人出血表现明显，已进入DIC后期

▲DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重

▲DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环

▲PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素

▲DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱

▲某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用第47页,共63页，2024年2月25日，星期天▲合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DIC▲Fib<0.8g/L，PLT

<5万为输注相应产品指征，分别升至1.0g/L，8万以上为宜▲脑膜炎球菌感染所致DIC纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）高，输注PLT可增加血小板源性PAI-1

▲FFP含各种生理需要的丝氨酸蛋白酶抑制剂、抗凝因子及凝血因子，又能恢复血容量及免疫调节，提倡使用如何正确补充凝血因子?第48页,共63页，2024年2月25日，星期天▲凝血因子浓缩物含对DIC病人有害的活化凝血因子，且只含选择的凝血因子，不能满足缺乏所有凝血因子DIC患者的需要，不提倡使用▲病人无出血或原发病已控制，无必要预防性使用血产品▲肝功能降低时，输注凝血因子浓缩物可加重DIC，慎用▲DIC病因未去除，单纯输注血浆可能会使病情恶化，需合用肝素抗凝，一般每毫升血中加5~10U肝素。第49页,共63页，2024年2月25日，星期天抗纤溶治疗不能用于DIC过程尚在进展的患者DIC消耗性低凝期仍有血栓形成并轻度继发性纤溶亢进，在抗凝基础上使用小剂量抗纤溶药DIC后期以继发纤溶亢进为主，且纤溶成为出血主要原因，慎用纤溶抑制剂常选六氨基已酸、抗血纤溶芳酸、止血环酸等

纤溶抑制剂的应用第50页,共63页，2024年2月25日，星期天一般不主张应用，仅适用于纤溶功能低下、弥散性微血栓形成持续时间过长者，以溶解血栓，一旦出血加重需停止。

促纤溶药物（溶栓剂）的应用尿激酶；首剂4000U/kg，缓慢iv，然后4000U/h，VD，持续18~24h第51页,共63页，2024年2月25日，星期天适用于有感染、创伤、与失血性休克伴DIC者基础疾病需激素治疗如变态反应性疾病所致DIC

肾上腺皮质功能减退者PLT重度减少者原则：宁早勿晚，短期大量

皮质激素的应用第52页,共63页，2024年2月25日，星期天其他抗凝治疗进展抗凝血酶III（AT-III）▲DIC时消耗性降低使其抗凝活性降低、加重DIC病理过程、并发症增多▲人体内最重要的生理性抗凝物质▲与肝素合用可减少肝素用量、提高肝素疗效、避免停用肝素后反跳性血栓形成，防止MODS第53页,共63页，2024年2月25日，星期天日本一组报道显示AT-III（1500~300U2次/d，共2天）治疗产科急性DIC优于肝素疗法；新近大规模临床实验证明AT-III治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著Garey的动物模型证实：早期大量使用AT-III（取得>300%正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭抗凝血酶III（AT-III）第54页,共63页，2024年2月25日，星期天用法：1500-2000U/d，持续静滴，5~7d当AT-III水平

>正常80%时，则应用肝素有效；<30%肝素治疗失效无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于1~2mL新鲜血浆中AT-III含量抗凝血酶III（AT-III）第55页,共63页，2024年2月25日，星期天其他抗凝药物的应用▲组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血，II期临床正在进行，与AT-III有协同作用▲C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降▲重组a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未进入临床实验▲己酮可可碱：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化第56页,共63页，2024年2月25日，星期天▲二巯基氨基甲酸酯：打断核因子-kB基因转录调控作用而抑制TF基因转录。

▲血小板活化因子（PAF）拮抗剂：抑制内毒素诱导的TNF产生▲链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血▲抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用第57页,共63页，2024年2月25日，星期天▲脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：1000~3000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%▲MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT-

III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd

▲硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg.h,连续vd第58页,共63页，2024年2月25日，星期天▲