2.内分泌科专业方案设计规范-降脂药物

潍坊市人民医院内分泌科专业文件编号：NFM-DES-002-1.0第页降脂药物的临床试验方案设计规范起草人栾守婧审核人柳林批准人刘长山日期日期日期页数9颁布日期起效日期试验前需得到SFDA同意进行临床试验的批文，参考申办方提供的有关资料，查阅有关文献，充分了解试验药物的结构特点、药理作用特点、动物药代动力学、动物毒理作用、体内及体外作用、人体药代动力学、人体耐受性试验及生物利用度等结果，参考国外文献方法，拟出试验方案或修改申办方提供的试验方案，最后与申办方、其他研究中心及统计专家讨论修改确定试验方案的内容。一．试验设计采用多中心、随机化、盲法、对照试验方法。对照药的选择根据试验药物的类别及SFDA新药审评的要求选择合理的对照药。阳性对照药物应选用已在国内、外已上市应用，公认为安全、有效的同类或类似药物。病例数的设计根据试验目的（优效、等效、非劣效），参考相关资料，与统计学专家共同商讨，根据统计学方法计算合理的并符合法规要求的病例数。四．病种选择符合《中国成人血脂异常防治指南》-血脂异常临床分型标准中高胆固醇血症诊断。五．病例选择5.1入选标准年龄18~70岁的住院或门诊患者，性别不限；符合《中国成人血脂异常防治指南》-血脂异常临床分型标准中高胆固醇血症诊断：低危者满足TC≥6.22mmol/L和LDL-C≥4.14mmol/L或中危及以上者满足TC≥5.18mmol/L和LDL-C≥3.37mmol/L（同时TG≤4.5mmol/L）；近期无生育计划者（开始试验前72小时内育龄妇女尿妊娠试验阴性），并同意在研究期间采取有效非药物避孕措施者。同意参加本试验并签署书面知情同意书的受试者。5.2病例排除标准由药物引起的高胆固醇血症（肾上腺皮质类固醇及某类避孕药等）以及因肾病综合征、甲状腺机能减退等疾病引起的继发性高胆固醇血症者。半年内曾患急性心肌梗塞、脑血管意外、严重创伤、严重感染或重大手术者。恶性肿瘤及精神障碍病史以及酗酒、吸毒者。高血压患者经降压治疗仍SBP≥160mmHg和/或DBP≥100mmHg、糖尿病患者经降糖治疗空腹血糖仍≥11.0mmol/L的患者。活动性肝病或肝肾功能检查异常（ALT、AST、TBIL或BUN≥正常值上限1.5倍、Cr＞正常值上限）的患者。CK≥正常值上限3倍者。正在使用肝素、甲状腺治疗药和其它影响血脂代谢药物的患者。妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者。已知对此类药物有过敏史或严重不良反应史的患者。近3个月内参加过其它临床试验的患者。研究者认为不宜参与本研究的其他情况。5.3终止标准受试者自行退出试验；病情无改善者或有加重者；出现严重不良反应不宜继续用药者；紧急揭盲者；主要研究者、伦理委员会、申办方、国家或当地药监局主管部门要求中止临床研究；受试者撤回知情同意书；其它原因需中止试验者。5.4剔除标准严重违背试验方案；违反了纳入/排除病例标准受试者入组后未服用任何药物；受试者服用了违禁药物、用药依从差；5.5病例的脱落与处理在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告。当病例脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验研究者，研究者应根据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者的权益。六．给药方案6.1药物(1)试验药：药名，规格：，公司研制，批号：，有效期：，公司提供(2)对照药：药名，规格：，公司研制，批号：，有效期：，公司生产，公司提供。6.2给药方法(1)试验药：给药剂量、给药方法(2)对照药：给药剂量、给药方法6.3疗程依据药物资料、国内外相关说明书、试验资料及试验指导原则确定。6.4药物包装6.5合并用药试验期间，不得使用同类以及其它具有调节或影响血脂变化的中、西药物。若因其它疾病使用的其它药物，须在合并用药表中详细填写。由于不良反应而使用的药品，须详细记录于合并用药表中。与试验药存在相互作用的药物。6.6注意事项6.7药品管理试验前药品管理试验前，由申办单位准备试验用药品(包括试验药和对照药)。由统计分析单位按事先所产生的随机数(盲底)对分装好的试验用药品进行编码，并与相应编号的应急信件一起送往各个试验中心，并有相应的交接记录。试验期药品管理各中心应建立试验药品管理制度，指定一名专门的试验用药品管理员。药品专柜上锁、室温保存。建立专用的《试验用药品登记表》，记录试验用药药物编号、受试者姓名、发放日期、发放药品数量、回收数量、药品管理员签字等。研究者在受试者入选后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。药品管理员按受试者的入选前后顺序，按方案设计要求（例如：药物编号从小到大的顺序）逐例发给相应药物；并在《试验用药品登记表》《试验用药物库存表》中记录相关信息。试验后药品管理每位受试者治疗结束时，研究者应详实记录该受试者的实际用药数量；药品管理员应保留好剩余药品，在《试验用药品登记表》中作相应记录，试验结束时由申办者集中回收销毁。七．观察指标7.1疗效性观测血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）：-4周、用药前、用药后每4周及治疗后各检查一次。注：LDL-C统一采用Friedewald公式法计算。7.2安全性观测脉搏、呼吸、血压、体重：-4周、用药前、用药后每次随访及治疗后各检查一次。血、尿常规、肝胆B超和心电图：用药前、治疗后各检查一次。空腹血糖：-4周、用药前、治疗后各检查一次。肝肾功能（AST、ALT、TBIL、DBIL、BUN、Cr）、CK：用药前、后每次随访及治疗后各检查一次。不良事件观察：包括全身性不良事件及检测指标异常，记录是否停药、是否采取处理措施等，以客观评价其安全性。八、疗效判断8.1比较治疗前后的TC、LDL-C、TG、HDL-C的变化幅度和百分比。8.2综合疗效标准显效：达到以下任一项者：TC下降≥20%；LDL-C下降≥20%；TG下降≥40%；HDL-C上升≥0.26mmol/L。有效：TC下降≥10%但＜20%；LDL-C下降≥10%但＜20%；TG下降≥20%但＜40%；HDL-C升高0.104-0.25mmol/L。无效：未达到有效标准者。九、疗效评价及评价标准美国国立卫生研究所（NIH）美国国家胆固醇教育计划（NCEP）指标十、安全性评价10.1不良事件的观察临床不良事件：认真观察所有受试者在临床研究期间发生的任何不良事件，及时记录其临床表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后等，并判定其与试验药物之间的相关性。化验检查结果异常：用药后出现检查结果异常且有临床意义者，应密切随访观察，并判定其与试验药物之间的相关性。若与受试药物相关，追踪复查直到恢复正常或达到入组时的基础值。10.2不良事件（AE）严重程度评定标准：对每个病例报告进行AE严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指AE症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。10.3不良事件（AE）与试验药物关系判断标准根据药物与不良事件因果关系判断标准，将不良事件与受试药物应用的相关性分为5级，即肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。并将肯定有关、很可能有关、可能有关均列为药物不良反应。将药物不良反应病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母，计算不良反应发生率。药物不良反应因果关系判断标准指标肯定有关很可能有关可能有关可能无关肯定无关合理的时间顺序是是是是否属已知受试药的反应类型是是是否否停用受试药可改善是是是或否是或否否再用受试药可重复出现是？？？否反应可有另外解释否否是是是说明：？表示各种不允许再重复给药；“可能无关”表示需进一步观察再作评定。10.4严重不良事件处理和报告方法严重不良事件是指有下列情形之一者：需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。本试验过程中若发生严重不良事件，无论是否与试验及试验药物相关，应立即积极对症抢救处理，尽可能减小患者的损失，及时通知主要研究者，并在24小时内报告：申办单位；组长单位及伦理委员会；国家食品药物监督管理局；医院所在地省食品药物监督管理局；如为组长单位，还需向参加单位进行通报。申办单位和临床负责单位联系人及联系电话见下表：单位联系人姓名电话传真申办方主研单位国家药物监督管理局药物注册司药物研究监督处010－8836322810.5应急信件的拆阅与报告受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药物的种类，由研究单位的主要研究者向中心负责人报告后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并做脱落病例处理。以下内容参照机构颁布的《药物临床试验方案设计规范》统计分析数据管理临床试验的质量控制试验相关伦理学各方承担的职责及其他有关规定 临床试验任务的分配，预期进度参考文献附件附件1诊断标准（中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会《中国成人血脂异常防治指南》推荐）1血脂异常临床分型标准：高胆固醇血症：血清TC水平增高混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高高三酰甘油血症：血清TG水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低2血脂水平分层标准：分层TCLDL-CHDL-CTG合适范围＜5.18mmol/L＜3.37mmol/L≥1.04mmol/L＜1.70mmol/L(200mg/dl)(130mg/dl)(40mg/dl)(150mg/dl)边缘升高5.18-6.19mmol/L3.37-4.12mmol/L-1.70-2.25mmol/L(200-239mg/ld)(130-159mg/dl)(150-199mg/dl)升高≥6.22mmol/L≥4.14mmol/L≥1.55mmol/L≥2.26mmol/L(240mg/dl)(160mg/dl)(60mg/dl)(200mg/dl)降低＜1.04mmol/L--(40mg/dl)3血脂异常危险分层方案：危险分层TC：5.18-6.19mmol/L(200-239mg/dl)或LDL-C：3.37-4.12mmol/L(130-159mg/dl)TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)或LDL-C：≥4.14mmol/L(160mg/dl)无高血压且其他危险因素数＊＜3低危低危高血压或其他危险因素数≥3低危中危高血压且其他危险因素数≥1中危高危冠心病及其等危症＊＊高危极高危注＊：其他危险因素包括年龄(男≥45岁,女≥55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖（体重指数（BMI）≥28kg/m2，其中体重指数（BMI）（kg/m2）=体重（kg）/身高（m）的平方）和早发缺血性心血管病家族史。注＊＊：冠心病和冠心病等危症：此类患者在未来10年内均具有极高的发生缺血性心血管病事件的综合危险。冠心病包括：急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗(PCI)及冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者。冠心病等危症：是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险＞15%，包括：①有