内脏转移乳腺癌的治疗策略-final 庞丹梅

内脏转移乳腺癌的治疗策略佛山市第一人民医院乳腺肿瘤内科庞丹梅PP-GC-CN-0315Contents目录治疗原则内分泌治疗方案化疗方案的选择靶向治疗方案内脏转移的定义及分类内脏转移乳腺癌发生率内脏转移乳腺癌的预后内脏转移乳腺癌影响因素1内脏转移乳腺癌概述2内脏转移乳腺癌的治疗策略乳腺癌的发病率占世界女性肿瘤的第一位5%-10%的乳腺癌患者初次诊断时即为MBC50%-75%的MBC患者有单一脏器受累1990年以后发病率以每年1.5%的速度递增No.15-10%50-75%1.5%30-40%接受辅助治疗的早期乳腺癌患者中约有30%-40%会进展为MBC晚期乳腺癌概述CardosoF,etal.AnnOncol.2014;25(10):1871-88.DentRetal.ClinCancerRes2007;13:4429-4434.HuoberJ,ThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.哈里森肿瘤学手册.人民军医出版社2010年9月第一版:pp577-578.内脏转移是指发生在以下部位的患者1肝脏转移肺转移胸膜转移腹膜转移另外多项III期临床研究中，内脏转移主要指的是肝转移和肺转移2-41.CamponeM,etal.EurJCancer2013;49:2621-2632.2.Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.3.MartinM,etal.LancetOncol2007;8:219-225.4.ChanS,etal.JClinOncol2009;27:1753-1760.内脏转移乳腺癌的定义无明显症状的内脏转移如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移1内脏危象由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常2并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况2有症状的内脏转移1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2015;9:692-748.2.徐兵河等.中华医学杂志2016;96(22):1719-1727.内脏转移乳腺癌的分类无清晰定义内脏转移性MBC的生存率最低YardleyDA,etal.ClinicalBreastCancer2010;10(1):64-73.与骨转移/软组织转移相比，内脏转移的预后最差，5年生存率最低1确诊年龄2绝经状态3复发时间4淋巴结状态5组织分级T/G6激素受体7HER28分子分型9病理类型TheBreast于2017年发表多中心回顾研究：分析9个不同因素是否是影响内脏转移乳腺癌的因素？内脏转移性MBC的影响因素？CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.内脏转移性MBC的影响因素-分子亚型不同分子亚型的乳腺癌发生内脏转移的发生率存在显著性差异。与LuminalA型相比，LuminalB、HER2阳性型和三阴性乳腺癌发生内脏转移更高（59.0%vs68.1%vs48.3%）。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.不同病理类型的乳腺癌发生内脏转移的发生率存在显著性差异。与小叶癌相比，导管癌和其他类型乳腺癌发生内脏转移更高（61.4%vs34.5%）。不同发病年龄的乳腺癌发生内脏转移的发生率存在显著性差异。与>65岁相比，年轻乳腺癌发生内脏转移更高（65.3%vs48.8%）。内脏转移性MBC的影响因素-病理类型/年龄CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.内脏转移性MBC的影响因素校正具有统计学差异的四个因素的重要性，其中分子亚型和病理类型贡献最大，分级和年龄也具有一定的意义。CatharinaBartmann,etal.TheBreast31(2017);66-75.Contents目录治疗原则内分泌治疗方案化疗方案的选择靶向治疗方案内脏转移的定义及分类内脏转移乳腺癌发生率内脏转移乳腺癌的预后内脏转移乳腺癌影响因素1内脏转移乳腺癌概述2内脏转移乳腺癌的治疗策略

晚期乳腺癌诊疗流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中国癌症杂志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌症进展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR阳性疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移有症状的内脏转移对内分泌治疗无效ER和或PR阴性内分泌治疗化疗HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗阿那曲唑依西美坦氟维司群内分泌治疗内脏转移MBC治疗策略基线水平无差异，两种AI在治疗上无明显差异，ORR，CBR内分泌治疗对于无快速进展的内脏转移乳腺癌患者也是一种选择AIs：内脏转移阿那曲唑与依西美坦相似Goss,etal.JClinOncol2013,31:3198-1404EFECT研究：

内脏转移250mg氟维司群与依西美坦相似3.1vs2.84.1vs5.2内脏转移

Activityoffulvestrantversusexemestaneinadvancedbreastcancerpatientswithorwithoutvisceralmetastases:datafromtheEFECTtrialChiaetal.JClinOncol2008.PublishedAheadofPrintas10.1200/JCO.2007.13.5822FALCON：内脏转移

氟维司群500mgvs阿那曲唑M.J.Ellis,etal.2016ESMOAbstractLBA14.内脏转移患者占55%在内脏转移亚组中，氟维司群与阿那曲唑获益相似。

晚期乳腺癌诊疗流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中国癌症杂志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌症进展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR阳性疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移有症状的内脏转移对内分泌治疗无效ER和或PR阴性内分泌治疗化疗HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗单药联合方案优化化学治疗内脏转移MBC治疗策略阿那曲唑依西美坦氟维司群内分泌治疗MBC化疗指征NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®),BreastCancer,Version1.2015.CardosoF,etal.AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)ChinaOncology2013;23(8):637-680.对于激素受体阳性MBC，应当使用毒性最低的治疗方法，因此，在任何合理的情况下都应优先选择内分泌治疗(而非化疗)激素受体阴性；有症状的内脏转移；或激素受体阳性，但对内分泌治疗耐药的，建议化疗适应证(具备以下1个因素即可考虑首选化疗)激素受体阴性有症状的内脏转移激素受体阳性但对内分泌治疗耐药化疗适应症：ER-/PR-,HER23+ER+内分泌治疗失败或耐药

肿瘤进展快，需快速控制肿瘤负荷大，有症状的内脏转移内脏危象ESO-ESMO2ndinternationalconsensusGuidelinesforadvancedbreastcancer(ABC2)+Cochrane:MBC联合vs单药化疗的meta分析CarrickS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD003372.Overallsurvival(43trials,9742patients)联合化疗比单药化疗延长PFS和OSProgression-freesurvival(43trials,9742patients)Cochrane:MBC单药序贯vs联合化疗的meta分析CochraneDatabaseSystRev.2013Dec8;(12):CD008792.PFS联合化疗和单药序贯化疗总生存相似OSCochrane:MBC单药序贯vs联合化疗的meta分析总体有效率Meta分析，联合方案增加有效率（oddsratio=1.12

;P=0.001）优先选择联合化疗有广泛转移（如内脏转移）有症状，需快速控制病情肿瘤进展迅速患者的耐受性较好CochraneDatabaseSystRev.2013Dec18;(12):CD008792.

ASCO：HER2阴性晚期乳腺癌指南推荐首选

单药序贯化疗AnnH,etal.JClinOncol.2014Oct10;32(29):3307-29.推荐化疗单药序贯治疗而不是联合治疗，对于立即危及生命的患者，可以考虑联合化疗，因为有可能这类患者只有一次的治疗机会。主要的有利方面是使用单药化疗序贯较联合方案减少的毒性盒更好的生活质量（潜在的获益：高）不利的方面转移性疾病可能会快速进展进而危机生命。但这种风险低。（潜在的危害：低）证据级别：高，包括一个大型的RCT推荐强度：强，证据和共识内脏转移患者：联合治疗疗效汇总Table3EfficacyofCombinationRegimensinPatientsWithMetastaticBreastCancerWithVisceraDiseaseEfficacyMeasure(Range)Ixabepilone/Capecitabine133,134Docetaxel/Capecitabine128-130Vinorelbine/Capecitabine131-132Paclitaxel/Gemcitabine136VisceralDisease,%79-80861295013272.9LiverMetastases,%54-6545-6439131NRLungMetastases,%18-4837-5340131NRORR,%30-3531-4222-3941.4PFS,Months3.8-5.86.1-3.84.5-6.05.9OS,MonthsNR14.512810.013218.6DeniseA,etal.

ClinicalBreastCancer2010;64-73.晚期MBC一线治疗：GTVs.T既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌既往未接受过健择®和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗紫杉醇单药组(T，n=263)紫杉醇175mg/m2，≥3小时静脉注射，D121天方案AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

随机分组健择®

+紫杉醇组(GT，n=266)健择1250mg/m2，静滴30-60分钟，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小时的静脉注射，D121天方案内脏转移患者：

健择联合紫杉醇对比紫杉醇显著提高ORRAlbainKS,etal.JClinOncol2008;26;3950-3957.健择联合紫杉醇方案用于中国患者的临床研究研究设计：XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.中国MBC患者N=60健择®

+紫杉醇组(GT，n=60)健择1250mg/m2，静滴30-60分钟，D1/8紫杉醇175mg/m2≥3小时的静脉注射，D121天方案持续治疗，直到疾病进展；在第6个周期时可以选择完成肿瘤评估，每6周一次12个月随访入组患者临床特征：临床特征N=60平均年龄(岁)46.9ER+/PR+(%)48.3/53.3PS(0/1)(%)50.0/50.0HER-21+/2+/3+(%)16.7/15.0/13.3HER-2(-)/未知/未做(%)31.7/10.0/13.3转移灶1/2/3+(%)23.3/23.3/53.3最常见的转移部位：肺转移：51.7%；腋窝淋巴结转移：28.3%；锁骨上淋巴结转移：26.7%；骨转移：26.7%健择联合紫杉醇治疗中国患者缓解率达到50%

XuB,ShenZ,JiangZ,etal.AsiaPacJClinOncol.2010;6(4):320-9.KCSG-BR0702研究：GT维持治疗MBC患者既往未接受化疗6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1健择：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR观察PDPD分层因素1.内脏转移2.既往辅助紫杉类3.缓解情况(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.维持组(n=116)观察组(n=115)P转移部位(%)

远处淋巴结67.253.90.32肺-血液转移31.916.50.03肺-淋巴转移22.427.00.22

肝35.329.60.78骨45.743.50.69

胸膜18.110.40.19其他1.70.90.50内脏转移(%)69.864.30.38入组患者中：内脏转移：60%以上KCSG-BR0702研究：GT维持治疗延长PFSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.内脏转移患者：

GT维持治疗显著降低疾病进展风险30%ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.

晚期乳腺癌诊疗流程1.NCCNGuidelinesBreastCancerVersion3.2015.2.《中国癌症杂志》2015年第25卷第9期：692-7543.《癌症进展》2015年5月第13卷3期；223-245晚期乳腺癌ER和/或PR阳性疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移有症状的内脏转移对内分泌治疗无效ER和或PR阴性内分泌治疗化疗HER2阳性化疗+靶向治疗HER2阴性化疗曲妥珠单抗拉帕替尼靶向治疗内脏转移MBC治疗策略单药联合方案优化化学治疗阿那曲唑依西美坦氟维司群内分泌治疗M77001：内脏转移曲妥珠单抗联合化疗生存获益在内脏转移和非内脏转移亚组，曲妥珠单抗联合化疗均得到显著的生存获益Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.CLEOPATRA：

内脏转移强联合获益更多BaselgaJ,etal.SABCS2011.AbstractS5-5.激素受体阳性/HER-2阳性乳腺癌患者随机接受来曲唑联合拉帕替尼对比来曲唑，在总人群中具有一定的PFS获益，6.5月VS2.6月。在内脏转移与非内脏转移两组中，未见明显生存获益差异。拉帕替尼：内脏转移

拉帕替尼联合来曲唑治疗未显示优势拉帕替尼联合曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂vs曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂vs拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后HER2+/HR+转移性乳腺癌患者的III期ALTERNATIVEWilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE研究设计绝经后经过确认的ER+和/或PR+，HER2+的转移性乳腺癌N=355随机拉帕替尼（1000mg/d）+曲妥珠单抗+AIN=120曲妥珠单抗+AIN=117拉帕替尼（1500mg/d）+AIN=1181:1:1从全球29个国家112个中心入组；数据截止时间：2016.3.11治疗直至PD或者不可接受毒性或死亡，或研究者和患者要求退出分层因素：先前曲妥珠单抗为新辅助/辅助/或转移性治疗调查者选择AI（甾体或非甾体类）曲妥珠单抗首次8mg/kg，随后6mg/kgIV，3周一次；调查者选择AI类药物来曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d，依西美坦25mg/dAI指的是来曲唑，阿那曲唑和依西美坦WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004基线特征特征拉帕替尼+曲妥珠单抗+AIN=120曲妥珠单抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118中位年龄，年57.0（32-80）54.0（30-84）57（33-82）内脏和/或非内脏（%）内脏非内脏内脏和肺内脏243541223542154242各器官疾病（%）骨乳腺肝肺淋巴结其他511228483922481132484428471127414326可测量病灶（%）是否742671296832任意先前的抗肿瘤治疗（%）化疗激素1009697979897先前曲妥珠单抗治疗（%）新辅助/辅助转移后治疗（可以有或没有新/辅助治疗）742665357129先前化疗治疗方案数量（%）<3≥3964982946WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004ALTERNATIVE：首要研究终点

拉帕替尼+曲妥珠单抗+AIvs曲妥珠单抗+AI的PFS拉帕替尼+曲妥珠单抗+AIN=120曲妥珠单抗+AIN=117事件,n（%）62（52）75（64）中位PFS，月，115.795%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.62（0.45,0.88）-P值0.0064-WilliamJ.Gradishar,etal.

OralpresentedASCO2017abstract1004时间(月)PFS02468101214161820222426283032343637404244460.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0LAP+TRAS+AITRAS+AIALTERNATIVE：次要研究终点

所有治疗组的PFS拉帕替尼+曲妥珠单抗+AIN=120曲妥珠单抗+AIN=117拉帕替尼+AIN=118事件,n（%）62（52）75（64）74（63）中位PFS，月，115.78.395%CI（8.3,13.8）（5.5,8.4）（5.8,11.2）HR;95%CIvs

TRAS+AI0.76