应用药物化学专家讲座

第六章药品定量构效关系应用药物化学专家讲座第1页【教学目标与要求】经过本章教学，使学生基本掌握Hansch方法和其它定量构效关系研究方法。【重点难点】药品定量构效关系Hansch方法。应用药物化学专家讲座第2页药品产生生物活性由化学结构和理化性质决定药品化学结构和生物活性关系考查药品作用机理、作用方式定性用数学模式来描述药品生物活性与结构之间定量关系，即定量构效关系应用药物化学专家讲座第3页定量构效关系(QSAR)是研究一组化合物活性或毒性与其结构、物化或拓扑特征关系，用数理统计方法揭示一组化合物活性与上述结构特征改变规律，并以某种数学模型概括和表示构效关系量变规律。应用药物化学专家讲座第4页构效关系研究简史：1869年，由Crum-Brown和fraser提出化合物生物活性φ与其化学结构C间有某种函数关系φ＝f(C)但未取得任何成效。应用药物化学专家讲座第5页以后上述学说被Richt试验证实，他发觉化合物麻醉作用与其水溶解度成反比。Meyer和Overton证实化合物麻醉作用与其脂水分配系数成正比。应用药物化学专家讲座第6页1939年Ferguson用数学式表示了化学结构与生物活性关系：logI/Ci=mlogAi+kCi是系列中第i个化合物产生一定生物效应浓度;Ai是第i个化合物溶解度、分配系数或蒸气压等物理参数；k和m

是特定生物系统常数。并未得到实际发展应用。应用药物化学专家讲座第7页60年代，Hansch和藤田提出了疏水性参数（π），并在此基础上于1964年提出了药品定量构效关系线性自由能相关式，即Hansch方程。lg1/C=k1π+ρσ＋κ2应用药物化学专家讲座第8页1976年Kier和Hall提出了分子连接性法lg1/C=a+b1x+c1xv+d2x+.....60年代后期，模式识别法应用于构效关系研究，借助计算机采取各种参数将不一样生物活性化合物加以分类。应用药物化学专家讲座第9页当前，定量构效关系研究在预测化合物生物活性、结构与选择性作用、药品动力学、帮助了解药品作用机制及推测受体图象等方面取得一定成绩。但距离正确预计化合物生物活性、药品动力学和毒性作用方面环有较大差距。应用药物化学专家讲座第10页定量构效关系是一个研究方法，是将分子化学结构与其生物效应间关系定量地解释科学或技术，它融合了物理化学、物理有机化学、量子化学、生物化学、药理学、统计学和计算机学等各种学科知识和方法。应用药物化学专家讲座第11页第一节线性自由能相关分析法一、Hansch-藤田方程导出是从热力学原理出发，考查药品作用条件和情况，认为复杂结构药品分子为展现生物活性，同作用部位一些细胞成份发生相互作用。应用药物化学专家讲座第12页机体从给药开始到生物效应总过程包含有转运和药品－受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所组成。应用药物化学专家讲座第13页在瞬间时间产生生物效应（速率）为d效应/dt=BKkCC是摩尔浓度或给药部位初始剂量；K是相继发生一系列平衡总平衡常数k是全过程中限速步骤速率常数B是百分比因子。应用药物化学专家讲座第14页若其过程是基于稳态学说组成，则效应＝BkC若生物评价是用离体组织或器官，药品直接加到组织或器官所处介质中，转运过程比较快效应＝BKC应用药物化学专家讲座第15页生物活性强度经常是用在一定时间内到达一样效应时浓度或剂量表示，如半数有效浓度EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC应用药物化学专家讲座第16页在测定整个系列化合物活性时，B为常数，上式可变为：log1/C=logk+常数Clog1/C=logK+常数CC为等效浓度或等效剂量；1/C或log1/C是药品生物活性量度应用药物化学专家讲座第17页系统平衡常数和过程速率常数分别与自由能改变或活化自由能改变成百分比logK=－G/2.303RTlogk=－G++/2.303RT+logRTNh应用药物化学专家讲座第18页生物活性值log1/C值是自由能相关生物学参数。药品分配系数、电性参数及立体参数改变，直接影响药品转运和与受体作用改变。应用药物化学专家讲座第19页Hansch所以提出线性自由能相关方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C对于系列化合物，若只改变基本结构上取代基，方程变为：log(1/C)=aπ

2+bπ+ρσ+δEs+ClogP为分配系数；π为取代基疏水常数；ρ是Hansch方程取代基电性常数；Es

是Taft基团立体常数C为常数应用药物化学专家讲座第20页二、Hansch－藤田分析法操作步骤

Hansch－藤田分析法进行定量构效关系操作步骤为：

1、从先导化合物出发，依据药品化学原理和一定规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体生物系统，定量地测定和评价合成诸化合物活性；应用药物化学专家讲座第21页3、测定或计算化合物物理化学参数或取代基常数；4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关hansch方程；应用药物化学专家讲座第22页5、用得出方程解释作用方式或作用机理，预测化合物活性，并指导设计下一轮合成化合物重复上述步骤，可得到愈加完善和显著构效方程。化合物1活性1(logP,σes)1化合物2活性2(logP,σes)2化合物3活性3(logP,σes)3化合物n活性n(logP,σes)n

计算机多重回归分析构效方程反馈与指导化合物(n+1)应用药物化学专家讲座第23页三、首批化合物选定首批化合物是含有普遍意义模型，称为训练集。训练集选择对于化合物特征提取是非常关键，应注意以下几点：应用药物化学专家讲座第24页结构特异性作用化合物，应有相同或相同基本结构，以保障诸化合物与同一受体作用，亦即有相同作用机理。化合物物理化学性质或取代基性质要有足够大差异，以使训练集特征能有较广改变范围，在预测化合物活性时，有充分余地进行内插和外延。应用药物化学专家讲座第25页化合物物化参数或基团常数之间要呈正交性。生物活性强度变量要足够大。首批化合物数量n与变量m应有适当百分比，n≥m。应用药物化学专家讲座第26页Hansch方程导出是建立在一些前提基础上，即全部化合物与受体结合时限速反应相同。Hansch方程并未考虑化合物体内代谢差异。含有一定近似值。应用药物化学专家讲座第27页第二节物化参数表示法一、电性参数1、Hammettσ常数σ常数惯用于有机化学中表示化合物推拉电子作用。Hammett用两个参数σ和ρ描述化学结构与反应速率常数或平衡常数相关关系。应用药物化学专家讲座第28页σ是基团对苯环上取代基吸引或排斥电子能力量度，表示取代基经过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性影响。ρ是所考查反应特征值，表示该类反应堆取代基电性改变敏感程度。应用药物化学专家讲座第29页log=ρσlog=ρσk和k0分别代表有取代化合物和母体饱和稳定反应速率常数；K和K0代表有取代和母体化合物反应平衡

常数。kk0KK0应用药物化学专家讲座第30页σ值是由测定苯甲酸和取代苯甲酸在25℃丙酮水溶液中离解常数KH和KX按以下方程求出：σ＝log此时ρ值为1，一些有机物反应常数ρ可查表。KXKH应用药物化学专家讲座第31页2、通路共轭当取代基直接和反应中心共轭时，取代基和反应中心产生了通路共轭。3、脂肪族取代基电位常数4、SwainT和RT为诱导电性效应或称场效应R为共振电性效应应用药物化学专家讲座第32页5、偶极矩6、离解常数7、核磁共振化学位移8、红外吸收光谱吸收谱线频率9、氧化－还原半波电位10、紫外光谱摩尔折射应用药物化学专家讲座第33页二、疏水参数log1/ClogPlogPopt生物活性与分配系数抛物线关系分配系数最适分配系数应用药物化学专家讲座第34页1、取代基疏水常数2、片断疏水常数3、薄层色谱比移值4、高效液相色谱保留时间应用药物化学专家讲座第35页三、立体参数1、Taft立体参数ES2、摩尔折射（MR）3、范德华半径4、STERIMOL参数5、差异性描述符6、分子连接性应用药物化学专家讲座第36页四、指示变量指示变量称为亚变量。惯用于线性自由能相关分析中用于描述一些不能用连续变量说明某种结构特征。指示变量普通为0或1应用药物化学专家讲座第37页第三节统计学处理回归分析可信度为95％回归分析参数有：样本数n相关系数r标准偏差s显著性检验值F值应用药物化学专家讲座第38页r=(1)(y观察－y计算)2(y观察－y平均)2s=(y观察－y计算)2n－k－1应用药物化学专家讲座第39页r2为可解释方差1－r2为未被解释方差k为变量数Fk,n-k-1=r2(n－k－1)(1－r2)k应用药物化学专家讲座第40页第四节应用举例应用药物化学专家讲座第41页1、预测同源物生物活性5－取代苄基-2,4-二氨基嘧啶对二氢叶酸还原酶含有不一样抑制作用。对大肠杆菌二氢叶酸还原酶抑制作用为：lg1/Kiapp=1.38(±0.30)MR`3,5+0.82(±0.35)MR`4+5.77(±0.25)n=23r=0.918s=0.23Kiapp为该化合物产生50％抑制作用时摩尔浓度MR`表示含有限定值取代基折射率。应用药物化学专家讲座第42页2、定量药品设计依据定量构效关系研究能够指导化合物深入设计，造成新药发觉。3、帮助了解药品受体图象应用药物化学专家讲座第43页

磺胺化合物抗菌作用其抗菌作用与离解常数关系：lg(1/C)=2.103(0.29)pKa－0.155(0.02)pKa2－1.351(0.96)n=39,r=0.939,s=0.321lg(1/C)=1.044(0.15)pKa－1.640(0.18)log(β.10pKa＋1)＋0。275(0.65)n=39,r=0.956,s=0.275，

logβ＝－5.96,pKa=6.22H2NSO2NHR应用药物化学专家讲座第44页log1/CpKa生物活性与pKa作图应用药物化学专家讲座第45页方程解释：磺胺与氨基苯甲酸竞争性地与叶酸合成酶结合离解型磺胺比中性磺胺活性更高N`－取代基拉电子性增加时，活性降低应用药物化学专家讲座第46页自习：应用举例亚硝酸脲抗白血病作用磷酸酯抑制胆碱酯酶作用芳香三嗪化合物抗癌作用应用药物化学专家讲座第47页§5－5模式识别一、普通概念应用药物化学专家讲座第48页模式识别是用人工智能技术进行多变量数据分析方法，它基本功效是对若干个对象或事件进行合理分类或判断，在化学和药品化学研究中有非常主要作用。比如，有机化合物红外吸收光谱在1680cm-1

有强吸收峰，表示有羰基存在。应用药物化学专家讲座第49页X2X1判别界X化合物在二维模式空间分布应用药物化学专家讲座第50页模式识别分成有监督学习系统(或称有监督分类)和无监督学习系统(或称无监督分类)有监督分类法是依据已知分类化合物样本，在模式空间中进行所谓训练或学习，以取得分类标准，然后按照这个标准预测未知化合物在该模式空间位置，即分类。应用药物化学专家讲座第51页无监督分类法无需预