T淋巴细胞专题培训专家讲座

第十二章T淋巴细胞

TLymphocyteT淋巴细胞专题培训专家讲座第1页T细胞在胸腺中发育分化为两种类型细胞TcThHSC骨髓淋巴样干细胞胸腺T成熟T细胞外周淋巴器官从淋巴样干细胞发育为成熟T细胞过程中伴随有T细胞表面标志一系列改变。第一节T淋巴细胞分化和发育T淋巴细胞专题培训专家讲座第2页胸腺骨髓淋巴样干细胞T成熟T细胞TCR外周淋巴器官胸腺微环境1、胸腺基质细胞（ThymicStromalCell,TSC）2、胸腺基质细胞分泌细胞因子3、胸腺基质细胞分泌胸腺激素T淋巴细胞专题培训专家讲座第3页胸腺组织结构模式图：皮质:大量未成熟胸腺细胞，少许胸腺上皮细胞、Mφ和DC；髓质:大量胸腺上皮细胞和疏散分布较成熟胸腺细胞及Mφ。胸腺（thymus）是T细胞分化、发育、成熟场所胸腺基质细胞（胸腺上皮细胞、Mφ、DC及成纤维细胞）细胞外基质、细胞因子组成，决定了T细胞分化、增殖和选择性发育胸腺微环境。T淋巴细胞专题培训专家讲座第4页T淋巴细胞专题培训专家讲座第5页T细胞受体（TCR）发育αβT细胞(TCR由α、β链组成)占Ｔ细胞总数95-99%,γδT细胞占Ｔ细胞总数1-5%,T淋巴细胞专题培训专家讲座第6页TCR基因结构TCR包含两类，分别由α、β或γ、δ链组成，所以与TCR相关基因群有4组，位于相同或不一样染色体上。T淋巴细胞专题培训专家讲座第7页T淋巴细胞专题培训专家讲座第8页基因片段TCR基因VDJCTCRα42050~701TCRβ642132TCRγ8022TCRδ4331人TCR基因片段T淋巴细胞专题培训专家讲座第9页T淋巴细胞专题培训专家讲座第10页T淋巴细胞专题培训专家讲座第11页T细胞在胸腺中发育胸腺中T细胞按辅助受体CD4/CD8表示分为三个阶段：双阴性阶段、双阳性阶段、单阳性阶段。发生事件：阳性选择、阴性选择发育结果：取得功效性TCR表示、本身MHC限制、本身免疫耐受。T淋巴细胞专题培训专家讲座第12页过程

双阴性细胞（DN）

双阳性细胞（DP）

阳性选择

阴性选择

成熟单阳性细胞（SP）在此过程中，TCRβ链（VDJ)和α链(VJ)

经过重排，表示功效性TCRαβ.取得MHC限制性取得本身免疫耐受T淋巴细胞专题培训专家讲座第13页

T细胞在胸腺内阴性选择和阳性选择CD4+CD8+凋亡MHCIⅠ/ⅡMHCⅠ/Ⅱ不能结合中等结协力抗原肽--DC、Ф表面本身抗原肽MHCⅠ/Ⅱ初始TAgT亚群调整T记忆TT淋巴细胞专题培训专家讲座第14页阳性选择

在胸腺皮质，CD4+CD8+（DP）TCRαβ能与胸腺上皮细胞表面MHC-I和MHC-II类分子以适当亲和力结合，被选择继续发育增殖。不结合或以较高亲和力结合克隆去除（凋亡）。与MHC-I类分子结合，发育为CD8＋细胞；与MHC-II类分子结合，发育为CD4+细胞（SP）。阳性选择结果使T细胞取得本身MHC限制性。T淋巴细胞专题培训专家讲座第15页MHC-ⅠMHC-ⅡDPSP阳性选择1.阳性选择（positiveselection）高亲和力或不能结合T淋巴细胞专题培训专家讲座第16页

前T细胞或胸腺细胞(DP)

结果：单阳性细胞（SP）、取得MHC限制性*与胸腺上皮细胞MHCⅠ分子结合，发育为CD8+T*不能与胸腺上皮细胞MHCⅠ/Ⅱ分子结合者发生凋亡

*与胸腺上皮细胞

MHCⅡ分子结合，发育为CD4+T5％95％T淋巴细胞专题培训专家讲座第17页阴性选择

在胸腺皮髓质交界处,DC和Mφ表面有本身抗原肽-MHC-I和本身抗原肽MHC-II类分子复合物，T细胞(SP)如能以高亲和力结合本身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡。不结合则继续发育成熟。阴性选择结果使T细胞取得本身耐受性。T淋巴细胞专题培训专家讲座第18页SP2.阴性选择（negativeselection）(95%)5%T淋巴细胞专题培训专家讲座第19页

T细胞(SP)结果：

成熟SP、取得本身免疫耐受*与胸腺DC/Mφ上本身抗原肽：MHCⅠ/Ⅱ高亲和力结合，被去除或诱导处于无能状态*非本身反应T继续发育成熟T淋巴细胞专题培训专家讲座第20页上皮细胞DC、Mφ细胞T淋巴细胞专题培训专家讲座第21页在RAGs等细胞因子作用下T淋巴细胞专题培训专家讲座第22页

第二节T细胞表面分子T细胞表面受体：TCR-CD3复合物、细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受体

(植物凝集素PHA受体、刀豆素ConA受体)T细胞表面抗原：CD3、CD4、CD8、CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、

CD45、协同刺激分子、LFA-2（CD2）T淋巴细胞专题培训专家讲座第23页一、T细胞抗原受体复合物（TCR-CD3复合物）

----T细胞活化第一信号

功效：特异性识别抗原表位TCR(Tcellreceptor):T细胞抗原受体,是T细胞结合特异性抗原膜分子,由异源二聚体组成，可分为αβTCR和γδTCR两型。属于Ig超家族

T淋巴细胞专题培训专家讲座第24页TCR每条肽链膜外区包含一个可变区（V区）和一个恒定区（C区），其中V区识别MHC结合抗原肽表位，同时也识别本身MHC分子多态性部位。其胞浆区肽链很短，不能转导活化信号；两条肽链经过盐桥与CD3分子连接，形成TCR/CD3复合物。活化信号由CD3分子传导至T细胞内。T淋巴细胞专题培训专家讲座第25页T淋巴细胞专题培训专家讲座第26页CD3分子CD3分子为五聚体跨膜分子，其肽链分γδεζη五种，胞内区均含有免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)-YxxL/V，能转导TCR识别抗原所产生活化信号。T淋巴细胞专题培训专家讲座第27页ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序其酪氨酸残基(Y)被PTK(蛋白酪氨酸激酶)作用后，发生磷酸化，招募并结合ZAP-70，传递活化信号ITIM：免疫受体酪氨酸抑制基序

酪氨酸残基被去磷酸化后传递抑制信号T淋巴细胞专题培训专家讲座第28页CDR1CDR2CDR3T淋巴细胞专题培训专家讲座第29页

BCR

TCR

BCR：Igα/Igβ

TCR：CD3配体－受体相互作用（抗原－BCR）三分子复合物（MHC－抗原肽－TCR复合物）直接结合游离抗原不能与游离抗原结合可与任何蛋白质抗原发生应答只能与MHC－抗原肽复合物发生应答识别构象表位识别线性表位

BCR与TCR识别抗原比较T淋巴细胞专题培训专家讲座第30页CD4分子是单链跨膜蛋白，胞外区含有4个Ig样结构域，其中远膜端2个结构域能够与MHCⅡ类分子β2结构域结合。CD4分子还是HIV壳囊膜糖蛋白gp120受体，与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4＋T细胞或巨噬细胞机制之一。CD8分子由α和β肽链组成，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。CD8分子α和β肽链细胞外区各含一个Ig样结构域，能够与MHCⅠ类分子α3结构域结合。

二、TCR辅助受体：T淋巴细胞专题培训专家讲座第31页

二、TCR辅助受体：CD4----与APC表面MHC-II类分子结合CD8----与靶细胞表面MHC-I类分子结合功效：辅助T细胞识别抗原；参加T细胞信号转导将T细胞分为两大类：CD4+T细胞和CD8+T细胞T淋巴细胞专题培训专家讲座第32页P56P56T淋巴细胞专题培训专家讲座第33页HIVCD4还是HIV囊膜糖蛋白gp120受体T淋巴细胞专题培训专家讲座第34页三、协同刺激分子第二信号（或称协同刺激信号）由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面协同刺激分子与T细胞表面对应受体相互作用而产生。在协同刺激信号作用下，活化抗原特异性T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞。协同刺激信号性质因T细胞所处分化阶段以及接触细胞不一样而有所不一样。T淋巴细胞专题培训专家讲座第35页协同刺激分子(CD58)(LFA-2)APC(B7.1/B7.2)CD40LCD40协同刺激分子T淋巴细胞专题培训专家讲座第36页T淋巴细胞专题培训专家讲座第37页T淋巴细胞专题培训专家讲座第38页CD28分布：成熟T细胞配体:B7分子[CD80（B7.1）/CD86（B7.2）]，表示在活化B细胞和其它APC功效：为T细胞活化提供主要第二信号

21T淋巴细胞专题培训专家讲座第39页CTLA-4(CD152)配体为B7；表示于活化T细胞表面；含有ITIM基序，产生抑制信号，终止T细胞活化T淋巴细胞专题培训专家讲座第40页7-3T淋巴细胞专题培训专家讲座第41页CD2（LFA2）：是绵羊红细胞SRBC受体，或称E玫瑰花环形成细胞受体。

E花环试验可用于分离和计数T细胞。分布：大多数成熟T细胞功效：与配体LFA3（CD58）结合，增强T细胞与其它细胞粘附，促进信号传导。T淋巴细胞专题培训专家讲座第42页T淋巴细胞专题培训专家讲座第43页CD40L（CD154）:

活化T细胞表示，与B细胞CD40结合，为B细胞活化提供主要第二信号。

T淋巴细胞专题培训专家讲座第44页LFA-1（CD11）：

配体是ICAM-1（细胞间黏附分子）T淋巴细胞专题培训专家讲座第45页或CTLA-4(B7)T细胞APC12T淋巴细胞专题培训专家讲座第46页初始T细胞活化需要两个细胞外信号。信号1：TCR被MHC-抗原肽触发后产生；信号2：由协同刺激分子传递。假如缺乏：T细胞反应下降、耐受、T细胞无能。双信号学说T淋巴细胞专题培训专家讲座第47页T淋巴细胞专题培训专家讲座第48页丝裂原结合分子非特异性诱导静息T细胞活化、增殖和分化，如：

植物血凝素(PHA)、刀豆蛋白A(ConA)等是惯用T细胞丝裂原;

商陆丝裂原（PWM）可诱导T,B细胞活化其它表面分子细胞因子受体；FasL；MHC-抗原等丝裂原结合分子T淋巴细胞专题培训专家讲座第49页Section3TCellSubsets第三节T淋巴细胞亚群T淋巴细胞专题培训专家讲座第50页初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞分类γδT细胞αβT细胞依据表示TCR类型依据表示CD分子CD8+T细胞亚群CD4+T细胞依据其功效不一样辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(CTL或Tc)调整性T细胞(Tr或treg)依据所处活化阶段T淋巴细胞专题培训专家讲座第51页一、依据所处活化阶段

1、初始T细胞：未受抗原刺激成熟T细胞。表示CD45RA和L-选凝素。参加淋巴细胞再循环，功效：识别抗原。初始T细胞效应性T细胞+记忆T细胞2、效应性T细胞：初始T细胞在抗原刺激下增殖、分化而成。不参加再循环，但向炎症组织迁移，表示CD45RO。3、记忆性T细胞：介导再次免疫应答。存活期长，表示CD45RO。记忆性T细胞效应性T细胞+记忆性T细胞T淋巴细胞专题培训专家讲座第52页

二、依据表示TCR类型αβ+T细胞(占T细胞总数95-99%）γδ+T细胞（1-5%）T淋巴细胞专题培训专家讲座第53页依据表示TCR类型无γδ杀伤性活性T淋巴细胞专题培训专家讲座第54页

三、依据是否表示CD4或CD8分子

CD4+T细胞

CD8+T细胞

T淋巴细胞专题培训专家讲座第55页CD4+T细胞与CD8+T细胞比较

CD4+T细胞CD8+T细胞表型

CD2+CD3+CD4+CD8-CD2+CD3+CD8+CD4-MHC限制性

MHC-II类分子MHC-I类分子识别抗原肽

13-17AA8-10AA

Th+++-

Tc++++T淋巴细胞专题培训专家讲座第56页四、依据其免疫效应功效

辅助性T细胞(helpTcell，Th)

细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell，CTL)

调整性T细胞(regulatoryTcell，Treg)T淋巴细胞专题培训专家讲座第57页能与MHCII

类分子结合依据所分泌细胞因子不一样，分为

Th1、Th2和Th17等细胞。

Th1：调整细胞免疫应答Th2：调整体液免疫应答Th17：参加固有免疫、炎症反应Th细胞(CD4+T细胞)T淋巴细胞专题培训专家讲座第58页能与MHC-I

类分子结合，又称TC依据所分泌细胞因子不一样可分为：Tc1和Tc2

CTL细胞(CD8+T细胞)（分泌CK与Th1类似）IL-4、IL-10IFN-

、IL-2Tc1Tc2（分泌CK与Th2类似）T淋巴细胞专题培训专家讲座第59页Section4FunctionofTCells第四节T淋巴细胞功效T淋巴细胞专题培训专家讲座第60页

分布：大部分分布于粘膜及粘膜下淋巴组织；

生物学功效细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答；免疫调整作用：释放细胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、INF-γ、GM-CSF和TNF

促B细胞分化、产生抗体；活化单核-巨噬细胞；损伤粘膜修复作用：

γδT细胞表面标志TCRγδ、多数为CD4-CD8-、少数CD8+T淋巴细胞专题培训专家讲座第61页

γδT细胞

1.功效特点

受非经典MHCⅠ类分子限制

2.临床意义

①抗感染②参加变态反应③参加本身免疫病④抗肿瘤T淋巴细胞专题培训专家讲座第62页αβT细胞（一）CD4+T细胞、CD8+T细胞

1.CD4+T细胞

（二）调整性T细胞

2.CD8+T细胞

T淋巴细胞专题培训专家讲座第63页初始CD4+T细胞受到抗原刺激后，首先分化为Th0,Th0继续分化为Th1、Th2、Th3和Th17。Th0分化：

巨噬细胞分泌IL-12、NK细胞分泌IFN-γ促进Th0向Th1方向分化.

NKT细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞分泌IL-4促进Th0向Th2方向分化。T淋巴细胞专题培训专家讲座第64页T淋巴细胞专题培训专家讲座第65页CounterregulationofThcellsubsetsBalancedresponseTh2IFN-

IL-10--Th1Th2DominantTh1IL-10Th2-Th1DominantTh2Th1IFN-

-HumoralimmunityCellmediatedimmunityT淋巴细胞专题培训专家讲座第66页CD4+效应T细胞亚群功效Th1：分泌IL-2,TNF,IFN-γ，增强吞噬细胞介导抗感染免疫，尤其是胞内病原体感染，引发以单个核细胞浸润为主炎症反应。还可增强NK细胞、CTL细胞杀伤功效。Th2：产生IL-4,5,10,13。促进B细胞增殖、分化和抗体生成，所以Th2介导体液免疫应答，并参加超敏反应和抗寄生虫免疫。T淋巴细胞专题培训专家讲座第67页巨噬细胞趋化因子T淋巴细胞专题培训专家讲座第68页Th2细胞在体液免疫应答中作用T淋巴细胞专题培训专家讲座第69页经过两种机制发挥细胞毒作用释放穿孔素和颗粒酶（caspase10)FasL/Fa