多重耐药菌感染的治疗

关于多重耐药菌感染的治疗MDR定义无公认的定义对现行之标准治疗产生耐药之细菌第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌青霉素耐药肺炎链球菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药不动杆菌VREMRSA,VISA,VRSA---------------第2页,共65页，2024年2月25日，星期天第3页,共65页，2024年2月25日，星期天第4页,共65页，2024年2月25日，星期天第5页,共65页，2024年2月25日，星期天革兰阳性菌PRSP青霉素耐药肺炎链球菌MDRSP多重耐药肺炎链球菌MRSA甲氧西林耐药金葡菌VISA万古霉素

中介金葡菌VRSA万古霉素耐药金葡菌VRE万古霉素

耐药肠球菌第6页,共65页，2024年2月25日，星期天PRSP青霉素0.1<MIC

2.0mg/L头孢噻肟/头孢曲松大剂量青霉素或氨苄西林用于非脑膜感染泰利霉素评注亚胺培南、厄他培南、头孢吡肟、头孢泊肟、头孢呋辛亦具活性美罗培南作用不及亚胺培南吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星具良好作用第7页,共65页，2024年2月25日，星期天PRSP青霉素MIC

4.0mg/L万古霉素

利福平非脑膜感染头孢噻肟/头孢曲松大剂量氨苄西林亚胺培南、厄他培南FQ(吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)第8页,共65页，2024年2月25日，星期天MDRSPMDRSP:对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、SMZ-TMP耐药万古霉素

利福平吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星泰利霉素用于非脑膜感染第9页,共65页，2024年2月25日，星期天泰利霉素

(Ketek®)酮内酯类

(结构与大环内酯类相关)抗菌谱A、B、C和

G组链球菌，肺炎链球菌（包括MDRSP）,MSSA李斯特菌、脑膜炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌军团菌、支原体、衣原体对MRSA,VRE,及肠道革兰阴性菌无活性适应证轻、中度社区获得性肺炎第10页,共65页，2024年2月25日，星期天MRSA感染的治疗MRSA首选：万古霉素、去甲万古霉素可选药物：替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、替加环素或Q/D、dalbavancin、SMZ-TMP（依据药敏）、多西环素及米诺环素（部分菌株）夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必须联合用药以防耐药性发生第11页,共65页，2024年2月25日，星期天万古霉素耐药性1997日本首次报道VISA2002年美国首次报道VRSAMMWRJuly20021st

例–Michigan导管及糖尿病溃疡培养2nd

例–PennsylvaniaTenoveretal2004足根溃疡先前无万古霉素暴露Whiteneretal2004第12页,共65页，2024年2月25日，星期天VISA和

VRSA利奈唑胺

(Zyvox®)Q/D(Synercid®)达托霉素(Cubicin®)替加环素(Tygacil®)Dalbavancin(Zeven®)USA：临床已发现9株VRSA，通常对SMZ-TMP、氯霉素、利奈唑胺、米诺环素、利福平、AG、Q/D仍然敏感第13页,共65页，2024年2月25日，星期天利奈唑胺

(Zyvox®)噁唑烷酮类抗菌谱及适应证VRE感染，包括合并菌血症MSSA、

MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAPMSSA、或

MRSA、化脓性链球菌、或无乳链球菌所致复杂性SSTI，包括糖尿病足感染伴或不伴骨髓炎MSSA、或化脓性链球菌所致单纯性SSTI肺炎链球菌（包括

MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血症第14页,共65页，2024年2月25日，星期天第15页,共65页，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithSSTI第16页,共65页，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithbacteraemia,第17页,共65页，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithpneumonia第18页,共65页，2024年2月25日，星期天奎奴普丁/达福普汀(Synercid®)链阳性菌素类，为Q-D30:70的复合剂Q-D与细菌核糖体50s亚基不可逆地结合，阻断蛋白质合成抗菌谱VREPRSPMRSA、MRCNS粪肠球菌耐药适应证菌血症-万古霉素耐药屎肠球菌金葡菌和化脓性链球菌所致cSSTI第19页,共65页，2024年2月25日，星期天奎奴普丁／达福普汀疗效Design:2randomized,open-label,controlledclinicaltrialsincSSSIStudy1:Q/D(7.5mg/kgq12hIV)vsoxacillin(2gq6hIV)*Study2:Q/D(7.5mg/kgq12hIV)vscefazolin(1gq8hIV)*Q/D

(n=450)Comparator

(n=443)Study1(US)49.5%51.9%Study2(International)66.4%64.2%Postoperativeinfections‡14/38(36.8%)24/42(57.1%)Traumaticwoundinfections‡33/55(60.0%)33/55(60.0%)*vancomycin1gq12hIVcouldbesubstitutedifthepathogenwassuspectedorconfirmedMRSAorthepatientwasallergictopenicillin,cephalosporins,orcarbapenems.†Patientscuredorimproved.‡Resultsarecombinedfromthe2clinicaltrials.Statisticalconclusionscouldnotbereachedduetothesmallnumberofpatientsinthesubsets.CE=clinicallyevaluable;cSSSI=complicatedSSSI.EfficacyintheCEPopulation†Synercid®IV(quinupristin/dalfopristinforinjection)[packageinsert].Bristol,Tenn:MonarchPharmaceuticals,Inc;2002.第20页,共65页，2024年2月25日，星期天奎奴普丁／达福普汀疗效Design:2randomized,open-label,controlledclinicaltrialsincSSSISummaryofClinicalandMicrobiologicResults*Q/D

(n=450)Comparator

(n=443)Clinicalefficacy†68.2%70.7%Microbiologiceradication‡66.6%77.7%MSSA64.3%76.6%MRSA77.8%50.0%Gram-positivecoccionly56.3%69.7%*Resultsarecombinedfromthe2clinicaltrials.†PatientscuredorimprovedintheCEpopulation.‡Overallandby-pathogenbacteriologiceradicationratesinthemicrobiologicallyevaluablepopulation.NicholsRLetal.JAntimicrobChemother.1999;44:263-273.第21页,共65页，2024年2月25日，星期天达托霉素

(Cubicin®)环脂肽类（Cycliclipopeptide）抗菌谱MSSA,MRSA,化脓性链球菌,无乳链球菌,Streptococcusdysgalactiaesubsp.equisimilis,and粪肠球菌

(万古霉素敏感株)批准(IV,4mg/kgq24h)用于敏感GPB所致CSSTI金葡菌血流感染，包括右侧心内膜炎(MSSA或MRSA)(自身瓣膜)第22页,共65页，2024年2月25日，星期天达托霉素临床试验cSSTI可评价患者902例对照药：耐酶青霉素或万古霉素~10%MRSA~12%为糖尿病足临床有效率达托霉素81.1% 达托霉素87.3%万古霉素73.8% 耐酶青霉素90.5%CPK

–达托霉素组11例,对照组8例达托霉素组2例中停Arbietetal2004第23页,共65页，2024年2月25日，星期天替加环素

(Tygacil®)甘氨酰环素米诺环素的衍生物广谱抗菌药覆盖大多数耐药GPB、GNB和厌氧菌对假单胞菌属无活性体外、体内对MSSA,MRSA,和

VISA均具活性第24页,共65页，2024年2月25日，星期天替加环素

(Tygacil®)适应证复杂性皮肤软组织感染大肠埃希菌粪肠球菌(万古霉素敏感株)金葡菌

(甲氧西林敏感或耐药)无乳链球菌咽峡炎链球菌.化脓性链球菌脆弱拟杆菌复杂性腹腔感染弗氏柠檬酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌克雷伯菌属粪肠球菌(万古霉素敏感株)金葡菌

(甲氧西林敏感或耐药)咽峡炎链球菌.脆弱拟杆菌产气荚膜杆菌消化链球菌第25页,共65页，2024年2月25日，星期天替加环素(Tygacil)III期临床试验替加环素vs.万古霉素/氨曲南治疗CSSTI可评价患者833例临床有效率:替加环素86.5%，对照药88.6%替加环素组胃肠道反应发生率高恶心34.5%v8.2%呕吐19.6%v3.6%Ellis-Grosseetal.CIDSept1,2005第26页,共65页，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven®)第二代糖肽类第一代:万古霉素,替考拉宁抗菌谱葡萄球菌、链球菌梭菌属、消化链球菌、放线菌、棒状杆菌、枯草杆菌对绝大部分GNB无作用对VanA耐药肠球菌无作用治疗地位目前III期临床试验用于治疗耐药革兰阳性菌感染第27页,共65页，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven)新一代糖肽类每周一次，静脉给药Dalbavancinvs利奈唑胺治疗CSSSIDalba首剂1gm，7日后再用500mg利奈唑胺600mgq12hIV或po×14d两组疗效均>90%Jauregui,CIDNov15,2005第28页,共65页，2024年2月25日，星期天ClinicalEfficacyofWeeklyDalbavancinvs

Standard-of-CareAntimicrobialsforSSSIsStandard-of-careantibioticsincludedcefazolin,vancomycin,clindamycin,ceftriaxone,andpiperacillin/tazobactam.SeltzerEetal.ClinInfectDis.2003;37:1298-1303.第29页,共65页，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven)与万古霉素比较??治疗GPC所致导管相关性BSI临床有效率:Dalbavancin=87%万古霉素=50%Raadetal,CIDFeb2005第30页,共65页，2024年2月25日，星期天Telavancin新一代糖肽类治疗CSSSI细菌清除率:Telavancin=92%万古霉素=68%

Stryjewskietal,AACMar2006第31页,共65页，2024年2月25日，星期天Telavancin新一代糖肽类对GPC呈浓度依赖性快速杀菌作用MRSA,MRSE,VRE,VISA,VRSA随即对照双盲III期临床试验(n=167)TelavancinQDvs耐酶青霉素QID或万古霉素BIDStryjewskiMEetal.ClinInfectDis.2005;40:1601-1607.nTelavancinComparator*Saureus10280%77%MRSA–clincure4882%69%MRSA–microcure4884%74%第32页,共65页，2024年2月25日，星期天Oritavancin新一代糖肽类作用机制同万古霉素对GPC呈浓度依赖性杀菌作用MRSA,MRSE,VRE消除半衰期132-356hrs临床试验QD给药，但

Qweek更好2项治疗cSSSIs临床试验疗效良好GuayDR.Pharmacotherapy.2004;24:58-68.第33页,共65页，2024年2月25日，星期天Ceftobiprole四代后头孢菌素对MRSA具有活性对GNB活性与3/4GCs相仿适应证：2008,3,19FDA批准复杂性皮肤软组织感染第34页,共65页，2024年2月25日，星期天临床有效率％第35页,共65页，2024年2月25日，星期天第36页,共65页，2024年2月25日，星期天第37页,共65页，2024年2月25日，星期天ceftarolinefosamil

(PPI-0903,TAK-599)

新一代头孢菌素对MRSA，MDRSP和GNB均具抗菌活性II期临床试验与万古霉素比较治疗cSSSI获满意疗效III期临床试验中SANFRANCISCO‚Calif.‚September29‚2006,46thICAAC第38页,共65页，2024年2月25日，星期天第39页,共65页，2024年2月25日，星期天第40页,共65页，2024年2月25日，星期天第41页,共65页，2024年2月25日，星期天克拉普林(iclaprim）新二氢叶酸还原酶抑制剂广谱抗菌作用抗革兰阳性菌活性较强MRSA,VISA/VRSA和大环内酯类、氟喹诺酮类和TMP耐药菌株肺炎链球菌，包括青霉素、红霉素、左氧氟沙星和SMZ-TMP耐药菌株对GNB和不典型病原体具有活性Ⅱ期临床试验与万古霉素比较获满意效果正在进行Ⅲ期临床试验第42页,共65页，2024年2月25日，星期天晚霉素(evernimicin)晚霉素(evernimicin,Ziracin)抗MRSA与VRE活性优于万古霉素与synercid静脉给药，t1/21.2～2h正在进行Ⅲ期临床试验第43页,共65页，2024年2月25日，星期天AurograbAurograb为抗MRSA单抗和万古霉素结合药物主要用于治疗MRSA的感染正处于Ⅲ期临床试验阶段第44页,共65页，2024年2月25日，星期天Arbekacinaderivativeofdibekacin,isanaminoglycosidedevelopedandusedinJapanforthetreatmentMRSAinfections第45页,共65页，2024年2月25日，星期天NationwideinvestigationinJapanontheefficacyofarbekacininMRSAinfectionsAclinicalinvestigationofMRSAinfectionstostudytheefficacyofarbekacinwascarriedin115institutionsinJapan348patientswereevaluated.74patientsweretreatedwithABKaloneand274withABKincombinationwithothercompoundsBacteriologicalclinicalefficacywas75.6%/67.9%inpureinfectionand63.6%/71.3%inpolymicrobialinfectionAdverseeffectswereseenin4.76%/5.7%,butnocasewasserious.Abnormallaboratoryfindingswerenotedin15.4%ofcasesDrugsExpClinRes.1994;20(6):225-32.第46页,共65页，2024年2月25日，星期天肠球菌感染的治疗首选青霉素或氨苄西林±庆大霉素（全身感染）;磷霉素,呋喃妥因（仅用于UTI）青霉素耐药或过敏糖肽类FQ、氯霉素、RFP或多西环素（根据药敏）糖肽类耐药利奈唑胺600mgpo或IVq12hQ-D7.5mg/kgIVq8h,达托霉素，替加环素体外有效呋喃妥因或磷霉素对UTI有效VanB菌株：替考拉宁联合AG。临床试验Q-D有效率70％，利奈唑胺相仿第47页,共65页，2024年2月25日，星期天万古霉素耐药肠球菌（VRE）最新趋势利奈唑胺耐药增多：匹兹堡13％Daptomycin耐药出现建议常规作利奈唑胺药敏，Daptomycin应作E-test第48页,共65页，2024年2月25日，星期天革兰阴性菌产ESBL-肠杆菌科细菌大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等MDR-PA多重耐药铜绿假单胞菌MDR-AB多重耐药鲍曼不动杆菌PDR泛耐药铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌第49页,共65页，2024年2月25日，星期天耐药菌感染的治疗产ESBL肠杆菌科细菌，耐3GCs或氨曲南

重症感染：碳青霉烯类、FQ＋AG尿路感染：SMZ-TMP、AM-CL、呋喃妥因、FQ备注头孢吡肟、TC/CL、PIP/TAZ体外具有活性，但动物实验效果差，部分高产ESBLs菌株对TC/CL、PIP/TAZ原发耐药注意部分产ESBLs菌株体外可对2、3GCs敏感，但对头孢他啶耐药；此类菌株所致感染用2、3GCs治疗无效如对FQ敏感，可能有效注意KPC菌株少数菌株仅对多粘菌素敏感第50页,共65页，2024年2月25日，星期天Carbapenemase-ProducingKlebsiellapneumoniae

OrganismsthatproduceKPChavesimilarresistanceprofilestomostESBLs,butwiththeadditionofcarbapenemresistance.TreatmentoptionsTigecyclinePolymyxinsOthertetracyclines(attimes)Aminoglycosides(attimes)Pharmacotherapy.

2008;28(2):235-249第51页,共65页，2024年2月25日，星期天铜绿假单胞菌治疗选择抗假单胞菌青霉素类哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氨基糖苷类庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星除尿路感染外通常联合用药，β内酰胺类＋（AG或FQ）第52页,共65页，2024年2月25日，星期天耐药菌感染的治疗铜绿假单胞菌:耐亚胺培南及美罗培南选用药物环丙沙星（根据药敏）氨基糖苷类（根据药敏）粘菌素静脉给药备注许多菌株仍对氨曲南和头孢他啶或APPen敏感APPen+AG、或头孢他啶+AG可能有效第53页,共65页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌治疗选择碳青霉烯类氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦(舒巴坦对不动杆菌具高度活性),或

氟喹诺酮类

(环丙沙星,左氧氟沙星)联合氨基糖苷类以预防耐药并获协同作用体外具有活性米诺环素/多西环素替加环素多粘菌素第54页,共65页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌:耐亚胺培南、APPen或cef、AG、FQ

选用药物：含舒巴坦制剂（舒巴坦单用对部分鲍曼不动杆菌有效）黏菌素有效备注：6/8例鲍曼不动杆菌脑膜炎AM/SB治疗痊愈，其中7例对亚胺培南耐药FQ+AG、泰能+AG或RFP、或APPen或APCef+AG对部分泛耐药株具有活性体外活性：黏菌素+泰能+RFP,替加环素第55页,共65页，2024年2月25日，星期天JAC(2007)60,1206–1215第56页,共65页，2024年2月25日，星期天JAC(2007)60,1206–1215第57页,共65页，2024年2月25日，星期天LancetInfectDis2006;6:589–601第58页,共65页，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Feb;61(2):417-20第59页,共65页，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jul;62(1):45-55第60页,共65页，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jun;61(6):第61页,共65页，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jun;61(6):第62页,共65页，2024年2月25日，星期天Efficacyandsafetyofhigh-doseampicillin/sulbactamvs.colistinasmonotherapyforthetreatmentofmultidrugresistantAcinetobacterbaumanniiventilator-associatedpneumoniaMETHODSAprospectivecohortstudyinadultcriticallyillpatientswithVAPAmp/Sulb(9gevery8h)orCOL(3MIUevery8h)intravenouslyRESULTSAtotalof28patientswereenrolled(15COL,13Amp/Sulb).Resolutionofsymptomsandsignsoccurredin60%(9/15)oftheCOLgroupand61.5%(9/13)oftheAmp/Sulbgroup,improvementin13.3%(2/15)vs.15.3%(1/13)andfailurein26.6%(4/15)vs.23%(3/13Ba