常见药物与致畸

关于常见药物与致畸一.概述从随机抽样调查得到的有限科学性数据显示妊娠期和哺乳期可以安全使用的药物非常有限，在美国先天异常或出生缺陷是婴儿死亡的重要原因约占婴儿死亡的20%尽管药物致畸的影响很大，但进行随机可控的实验，评估药物对胎儿的影响是很困难的，也是不道德的综上，妊娠期和哺乳期用药对临床医生是一项巨大的挑战，考虑到医学社会和法律的影响，妊娠期用药需格外谨慎第2页,共72页，2024年2月25日，星期天一.概述

1.先天性畸形的术语学先天性畸形指胎儿在组织器官形成过程中,由于某种因素作用导致形态结构发生异常改变,其原因可分为遗传因素和环境因素两大类。简言之，先天性畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。第3页,共72页，2024年2月25日，星期天2.先天性畸形流行病学20世纪60年代早期，WHO在16个国家对421781名孕妇进行各种畸形发生率的研究，畸形发生率从3.1‰到22.5‰，到5岁时发生率增长2倍。第4页,共72页，2024年2月25日，星期天3.妊娠期药物的使用早期的流行病学试图区分妊娠期使用不同药物对致畸的影响，发现每个妇女使用5-9种药物在WHO药物使用研究组的支持下，最新流行病学合作研究在22个国家评估妊娠期药物的使用。对14778名妇女的调查显示约14%的妇女未用药，用药组用药种类平均2.9种，维生素和铁剂是最常用的，其次为抗感染药，止痛药，止痛退热药，消炎药，用药比例及种类因地区不同而存在差异另有研究：80%以上的孕妇可能使用处方药或非处方药服用至少1种药物：90%；服用至少10种药物：4%

人均用药：4.6-13.6种第5页,共72页，2024年2月25日，星期天4.近年来广为人知的药害事件60年代新药“反应停”－“海豹肢畸形”沙利度胺(thalidomide，又名反应停)曾广泛用于治疗孕妇严重的早孕反应，随后发现该药有严重致畸作用，20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。日本科学家最新发现其靶蛋白-cerebJon(CRBN），认为致畸机制与抑制了E3泛素连接酶复合体的活性有关。目前，沙利度胺不再应用于孕妇，但依然广泛用于治疗多发性骨髓瘤、麻风病等疾病，且效果理想。第6页,共72页，2024年2月25日，星期天第7页,共72页，2024年2月25日，星期天孕激素事件1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。乙烯雌酚(DES)事件：60’年代，用DES预防“妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌第8页,共72页，2024年2月25日，星期天第9页,共72页，2024年2月25日，星期天妊娠期用药的相关指导文件第10页,共72页，2024年2月25日，星期天二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点1.妊娠期母体药代动力学特点吸收发生改变1）胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，药物吸收峰值后推、偏低;2）呕吐频繁者影响药物吸收。药物的分布体液量平均增加8000ml,药物分布容积增加。

药物与蛋白结合：妊娠期白蛋白减少，血中游离药物增加。第11页,共72页，2024年2月25日，星期天

药物的代谢高雌激素使药物排除减慢；孕酮增多使苯妥因钠等药物羟化增快。药物的排泄1）妊娠早中期：肾滤过率增加50%，排泄增加，药物半衰期缩短。2）妊娠晚期仰卧位，肾血流量减少，药物排泄减慢。第12页,共72页，2024年2月25日，星期天2.妊娠期胎儿的药代动力学特点1).药物在胎儿体内的吸收：胎盘。2).胎儿药物的分布：脑、肝较多。3).胎儿药物的代谢：肝；胎盘；肾上腺。4).胎儿药物排泄：妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能，但肾小球滤过率低，排泄延缓。第13页,共72页，2024年2月25日，星期天三.药物在胎盘的转运

过去认为胎盘能阻挡药物和有毒化学物进入胎儿体内，是一道天然屏障。事实上药物主要通过胎盘进入胎儿体内母体—胎盘—胎儿1.转运部位：血管合体膜构成：合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关。随妊娠进展，面积增加，膜变薄（早25um，晚2-6um），转运加快。第14页,共72页，2024年2月25日，星期天第15页,共72页，2024年2月25日，星期天第16页,共72页，2024年2月25日，星期天三.药物在胎盘的转运

2.胎盘转运药物的方式1）简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等。2）易化扩散:如葡萄糖等3）主动转运:如氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等。4）胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等。5）膜孔或细胞间隙：少见。分子量小于100可通过。第17页,共72页，2024年2月25日，星期天3.药物通过胎盘的影响因素1）药物的脂溶性（脂溶性药物转运快，离子化分子转运慢，Pka4.3-8.5转运快）2）药物分子的大小（<600易通过；>1000难通过，大多数药物分子<600）3）药物的解离程度4）与蛋白的结合力（结合力高的药物渗透性受到抑制）5）胎盘血流量（主导因素，妊娠整个过程血流增加；主要受母体血流压力，脐带受压及药物的影响：缩血管药物）第18页,共72页，2024年2月25日，星期天四.妊娠期发育变化特征30h胚卵期:受精卵分裂3d精子与卵子融合:12-16个卵裂球构成桑椹胚4d桑椹胚发育为晚期胚囊7d胚囊开始着床:胚泡植入子宫内膜2w囊胚发育开始形成3个胚叶3w形成3胚层胚盘、神经系统、心血管系统开始发育4w脑和呼吸系统开始发育、出现发育不全的心脏第19页,共72页，2024年2月25日，星期天5w心脏开始出现功能，有手足萌芽，开始形成肾脏6w眼、软骨开始形成、心房室出现、肝脏开始形成7w眼继续发育、耳朵、手指和舌头开始发育9w胚胎已具人形、头部可见眼、耳、鼻，形成早期心脏并可以搏动、胎儿能活动、肾开始分泌12w肺形态具备、鄂完全融合、胰岛和直肠出现、骨髓开始造血、外生殖器已经发育不能分辨性别、肌肉已具有功能心脏分为四室第20页,共72页，2024年2月25日，星期天16w体毛出现、皮肤汗腺和皮脂腺形成、十二指肠和大肠固定、上颌窦发育、肺中出现弹力纤维20w牙釉质和牙质开始沉积、大脑联合完成、脊髓和髓鞘形成，鼻中隔完全形成24w开始有皮下脂肪、部分器官已发育好--38w脾脏典型结构形成、视网膜未曾完全形成、晶状体的血管膜出现，眼睑分开、男胎睾丸下降到阴囊第21页,共72页，2024年2月25日，星期天五.妊娠期用药与致畸

1.畸形儿的产生机制叶酸缺乏叶酸是机体的主要营养素，参与一碳单位的转变。故与RNA、DNA及蛋白质合成有关。叶酸还是蛋氨酸合成的必要成分，而蛋氨酸是DNA生物合成的关键，因此叶酸缺乏势必影响胚胎组织的正常发育第22页,共72页，2024年2月25日，星期天1.畸形儿的产生机制氧化代谢产物机制药物在体内经氧化代谢，这些毒性氧化代谢物结合于胚胎的核酸，增加淋巴细胞毒性并可与肝微粒体酶从而影响胚胎分化和发育。环氧化物还能通过结合影响胎儿第23页,共72页，2024年2月25日，星期天2.常见的致畸因素常见的致畸因素大体可分为以下五类：单基因源性（7.5%-20%）染色体异常（5%-6%）多基因遗传（有环境因素的影响，合约23%左右）环境因素（机械压迫，药物及化学物质的影响，母亲患病等，10%左右）其他不明原因（比例最大，约60%-65%）第24页,共72页，2024年2月25日，星期天3.妊娠期用药与致畸的关系1）主要发生在器官形成期（3-12周）妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低。2）对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损。第25页,共72页，2024年2月25日，星期天3）神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。4）有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。第26页,共72页，2024年2月25日，星期天4.

药物致畸性的评定经临床实践证明有致畸作用的药物：1）乙醇：早孕期日用量超过2g/kg，先天畸形发生率增加2-3倍2）抗肿瘤药物：白消安、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。3）抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素等。4）性甾体激素：如乙烯雌酚、氯米芬，雄性激素等。5)抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、卡马西平等。5）其他：、沙立度胺(反应停)及香豆素类(如华法林)。第27页,共72页，2024年2月25日，星期天第28页,共72页，2024年2月25日，星期天5.药物对胎儿危害的分类标准

FDA妊娠期药物风险分类（2000年发布）：美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X5个级别。1）A类：人类的对照研究显示无害。已证实此类药物对人胎儿无不良影响，是最安全的。如青霉素钠、维生素类（但维生素A长期使用，可引起畸胎、先天性白内障和智力障碍-过犹不及；维生素D可致胎儿骨骼异常、并指、或肾肺小动脉狭窄，也可导致新生儿低血糖）。第29页,共72页，2024年2月25日，星期天2）B类：动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等等。3）C类：能除外危害性。动物实验可能对胎畜有害或缺乏研究，在人类尚缺乏关研究，但对孕妇的益处大于对胎儿的危害。很多在妊娠期常用的药物属于此类如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。第30页,共72页，2024年2月25日，星期天4）D类：对胎儿有危害。市场调查或研究证实对胎儿有害，但对孕妇的益处超过对胎儿的危害。但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。5）X类：妊娠期禁用。在人类或动物研究，或市场调查均显示对胎儿危害程度超过了对孕妇的益处，属妊娠期禁用药。PS：药物对于妊娠的安全性分级不是绝对的；同一药物在胎儿发育的不同阶段，药物对胎儿的危害不同；同一药物不同剂型，其安全性分级不同。选药原则：有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD，无药替代才选CD.第31页,共72页，2024年2月25日，星期天欧洲妊娠期药物风险分类（2007年）首选药物次选药物单次用药具有潜在致畸性禁忌用药药物妊娠期分类表及药物妊娠期安全索引：http://www.pharmacy.cmu.ac.th/dic/guideline/pregnancy%20index.htm#m第32页,共72页，2024年2月25日，星期天（一）抗生素类药物妊娠期风险分级分类药物妊娠用药风险FDA分级青霉素类阿莫西林青霉素哌拉西林首选。毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。B头孢菌素类头孢拉定头孢呋辛头孢丙烯可用。此类药可通过胎盘，目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆半衰期较非孕期短。最好不要使用新药。第二代和第三代头孢菌素（尤其是头孢替坦）应用后常伴随严重的出血症状；此外，头孢哌酮、头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链，可降低凝血酶原，在动物实验中还有睾丸毒性作用，应慎用。B（六）妊娠期常用药物风险分级第33页,共72页，2024年2月25日，星期天大环内脂类红霉素阿奇霉素罗红霉素

慎用。因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原体、支原体感染者。首选红霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓形虫病的药物B四环素类四环素禁用。为致畸药，此类药容易通过胎盘，并与钙离子紧密络合而影响胎儿牙齿和骨骼的发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。D氨基糖甙类庆大霉素硫酸阿米卡星禁用或慎用。此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕妇及胎儿有一定危害（肾毒性和听力损害）Ｄ眼用剂型Ｂ级第34页,共72页，2024年2月25日，星期天磺胺类复方新诺明柳氮磺胺吡啶孕期慎用，分娩前禁用。本类药物易通过胎盘，动物实验有致畸作用，但人类无报道。孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。同时还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症C在临近分娩时Ｄ喹诺酮类环丙沙星诺氟沙星司帕沙星禁用。此类药物对骨和软骨有很强的亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育。Ｃ禁用与妊娠早期林可霉素类克林霉素林可霉素慎用。可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全B硝基咪唑类甲硝唑替硝唑、奥硝唑慎用。动物实验中发现其存在致癌性，过去分类为C类，有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，近来FDA已将其列为B类药。美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。避免大量、短期用药。B第35页,共72页，2024年2月25日，星期天抗生素选用原则首选青霉素头孢菌素类不要使用新药大环内酯类首选红霉素，其次为第二代的大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素；甲硝唑权衡利弊后使用，应避免大量、长期用药泌尿道感染：磺胺类药物、呋喃妥因（妊娠后期不宜应用，足月孕妇禁用，以避免胎儿发生溶血性贫血的可能）和磷霉素。避免使用四环素、氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类；第36页,共72页，2024年2月25日，星期天（二）抗病毒类药物妊娠期风险分级药物妊娠期用药风险FDA分级阿昔洛韦可用。本品可抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。Ｂ更昔洛韦慎用Ｃ干扰素期最好不用C拉米夫定可用于孕期AIDS的治疗C齐多夫定C金刚烷胺不推荐使用。动物实验发现有致畸风险Ｃ利巴韦林禁用。动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸性和胚胎毒性Ｘ第37页,共72页，2024年2月25日，星期天

（三）抗真菌药物妊娠期风险分级药物妊娠期用药风险FDA等级制霉菌素可用。作为治疗口腔、肠道、阴道黏膜表面念球菌感染的药物。大量数据表明，阴道途径给予该药不会产生胚胎毒性或致畸作用Ｃ克霉唑可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性。Ｂ咪康唑可用。局部用于治疗阴道的真菌感染，未发现有胚胎毒性，其安全性已被病例对照的研究所证实。Ｃ氟康唑慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报道Ｃ第38页,共72页，2024年2月25日，星期天伊曲康唑慎用。缺乏在人类早期妊娠的研究Ｃ二性霉素B首选用于妊娠早期治疗严重的弥漫性霉菌病，未见增加先天畸形的报道。妊娠期建议局部应用，不宜静脉给药Ｄ特比奈芬禁用。缺乏妊娠期应用该药的安全性资料。Ｂ环吡酮胺禁用。缺乏妊娠期应用该药的安全性资料Ｃ第39页,共72页，2024年2月25日，星期天第40页,共72页，2024年2月25日，星期天（四）抗结核类药物妊娠期风险分类药物妊娠期用药风险ＦＤＡ分级乙胺丁醇妊娠期患结核时首选。可穿过胎盘屏障，目前认为本品对人类无致畸作用Ｂ异烟肼妊娠期预防和治疗结核的首选药物。可穿过胎盘屏障，但并未发现有致畸作用，使用时应与维生素B6合用，以避免产生神经毒性Ｃ利福平慎用。动物实验发现，对怀孕的大鼠及小鼠应用该药，胎仔可出现脊柱裂和腭裂。但有报道在204例孕期使用利福平的患者，其新生儿畸形率并未增加。同时应注意补充适量维生素K以防出现出血综合征。Ｃ吡嗪酰胺可用。妊娠期常在一线抗结核药产生耐药性时应用第41页,共72页，2024年2月25日，星期天（五）非甾体类抗炎药妊娠期风险分级药物妊娠期用药风险FDA分级对乙酰氨基酚首选的解热镇痛药。妊娠期各阶段均可使用常规剂量的该药物B阿司匹林次选用于解热镇痛。孕期小剂量长期应用是安全的，妊娠第28周至后期权衡利弊使用（胎儿动脉导管过早关闭）C在妊娠晚期大量应用为D级安乃近不宜应用。对红细胞的生成具一定的副作用D布洛芬妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用,并不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少B在妊娠晚期大量使用为D级双氯芬酸钠妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用C在妊娠晚期使用为D级塞来昔布慎用。权衡利弊后使用，第28周至后期避免使用C第42页,共72页，2024年2月25日，星期天（六）中枢镇痛药的妊娠期风险分级药物妊娠期用药风险FDA分级芬太尼有紧急适应症时可在怀孕期间任何阶段使用。接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制C吗啡确有必要使用时可用。接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制，长期使用导致戒断症状C/D可待因慎用。在对乙酰氨基酚的镇痛效果不理想时可使用该药，还可用于镇咳。需谨记该药易成瘾，接近分娩时使用可能导致新生儿呼吸抑制，长期使用导致戒断症状C/D哌替啶禁忌早产使用，不推荐在怀孕期使用该药镇痛。可以用于分娩期间有危急适应症的情况C/D第43页,共72页，2024年2月25日，星期天（七）抗过敏药妊娠期分级分类药物妊娠期用药风险FDA分级第一代抗组胺药扑尔敏慎用。应该指出的是，有报道显示围产期使用第一代抗组胺剂后会有出现新生儿呼吸抑制的风险B苯海拉明慎用。妊娠期使用有使婴儿腭裂、腹股沟疝、泌尿生殖器官畸形发生率增多的风险B赛庚定禁用。动物试验对胎儿的胰腺细胞有毒性，对孕妇的研究有限D第44页,共72页，2024年2月25日，星期天分类药物妊娠期用药风险FDA分级第二三代类抗组胺药氯雷他定慎用。研究最全面的第二代抗组胺药，瑞典医学登记处的报告指出，怀孕期间服用该药的约3000名孕妇的男性后代中尿道下裂的发生率是普通人的两倍，但该报告有局限性。C西替利嗪慎用。动物试验显示无致畸作用，有很多使用经验，是可以接受的第二选择C地氯雷他定不建议使用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料C咪唑斯汀不建议使用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料C依巴司汀慎用。动物试验未发现致畸作用，无孕妇使用临床资料C第45页,共72页，2024年2月25日，星期天（八）止咳平踹类药物妊娠期风险分级分类药物妊娠期用药风险FDA分级选择性ß2肾上腺素受体激动剂吸入剂沙丁胺醇慎用。首选，吸入式给药较好，副作用相比口服、皮下或静脉注射最小C特布他林慎用。首选，吸入式给药较好C沙美特罗临床经验非常有限，必要时权衡利弊才可用皮质激素吸入剂倍氯米松慎用，首选之一，已广泛用于孕妇，具良好的安全记录，优先选用C布地奈德慎用，在妊娠期本品安全性尚未确定，本品对子宫收缩有抑制作用C口服类皮质激素泼尼松慎用。只可用于哮喘的急性恶化和严重哮喘.动物试验有致畸作用C抗胆碱能吸入剂异丙托溴铵慎用，在妊娠期本品安全性尚未确定，本品对子宫收缩有抑制作用D茶碱类全身性给药茶碱慎用。当吸入式ß2肾上腺素受体激动剂及皮质激素吸入剂不足以控制哮喘时，可选用茶碱。应对稳态血药浓度进行检测，使其维持在8~12µg/ml，应避免使用高剂量碱，在临近分娩时更是如此，以免新生儿体内药物蓄积导致毒性反应。D第46页,共72页，2024年2月25日，星期天色甘酸盐吸入剂色甘酸钠用于妊娠期过敏性疾病（如哮喘和过敏性鼻炎）预防治疗是安全的C祛痰药及黏液溶解药N-乙酰半胱氨酸慎用B氨溴索C溴己新C镇咳药可待因慎用。可于妊娠全程用于治疗持续干咳。需注意若长期使用过高剂量或在临近分娩时使用，会引起新生儿呼吸抑制及戒断症状B/D第47页,共72页，2024年2月25日，星期天(九)止吐类药物妊娠期风险分级抗组胺剂多西拉敏首选，最好和维生素B6联合使用B氯苯甲嗪可用，当第一代抗组胺剂的镇静作用有不良影响时，应该使用第二代抗D多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普组胺药（如氯苯甲嗪）C胺慎用，有潜在致畸作用。但大量研究表明在孕早期和孕中期服用该药不C吗丁啉会对婴儿造成有害影响，也不会用严重致畸风险C5-羟色胺拮抗剂氯丙嗪慎用，在动物实验没表现出致畸作用，但用于孕妇的经验有限C糖皮质激素异丙嗪慎用。能明显治疗NVP，汇总2948名患者的荟萃分析没发现任何致畸的C其他药物昂丹司琼证据。孕妇使用异丙嗪后可诱发婴儿黄疸和锥体外系症状，临产前1~2C5-羟色胺拮抗剂强的松周应停用此药。B第48页,共72页，2024年2月25日，星期天（十）循环系统药物妊娠期风险分级多巴胺类甲基多巴可用。本品广泛用于妊娠期高血压的治疗，尤其妊娠合并原发性高血压，未发现对胎儿有严重不良影响，是一线药物之一Cß受体阻滞剂普萘洛尔可用。已被长期使用属于治疗妊娠期高血压的一线药。ß受体阻滞剂都能透过胎盘，迄今为止，没任何明确证据表明该类药是致畸剂。但理论上是有危险性的，孕期长期应用C美托洛尔C拉贝洛尔拉贝洛尔兼有α，β受体阻断作用，降压作用显著且副作用较少。2011年妊娠期高血压诊疗指南推荐拉贝洛尔，硝苯地平胶囊及其缓释制剂，肼屈嗪为一线药物C钙拮抗剂硝苯地平C血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI抑制剂）贝那普利禁用。为高度可疑致畸药，可引起胎儿肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿。（福辛普利、咪达普利、培哚普利、雷咪普利、卡托普利）D依那普利D第49页,共72页，2024年2月25日，星期天血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦禁用。有致畸风险，可引起羊水过少、胎儿肾功能衰竭、骨钙化降低、肺发育不良、四肢挛缩、死产或新生儿的死亡。（氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦）D厄贝沙坦D扩管药硝普钠不建议使用。可通过胎盘，它快速代谢，产生潜在的有毒物质（氰化物和硫氰酸盐），用量过大可引起胎儿氰化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿。D外周α受体阻滞剂多沙唑嗪避免使用。妊娠期使用的经验不足，无法评估其潜在的胎儿毒性。然而，国际妊娠高血压研究协会推荐静脉注射乌拉地尔替代双肼屈嗪用于妊娠晚期治疗先兆子痫；哌唑嗪只应该在首选抗高血压药无效时，于妊娠中晚期使用。C特拉唑嗪C乌拉地尔第50页,共72页，2024年2月25日，星期天利尿药呋塞米慎用。无致畸报道，可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱C氢氯噻嗪慎用。无致畸报道，长期应用可致电解质紊乱C螺内酯慎用。动物实验观察到致癌性，至今没在人类中发现其相关性D甘露醇可用。如在妊娠时必须使用渗透性利尿药，可以选择甘露醇C抗低血压药双氢麦角胺禁用。没明显致畸作用，但可能发生特异性反应，导致胎儿伤害。X强心苷类地高辛可用B抗心率失常药奎尼丁可用C利多卡因可用。可透过胎盘，在人类妊娠期没有明显致畸作用C苯妥英禁用。已证明有致畸性X胺碘酮禁用-可导致胎儿心动过缓、胎儿先天性甲状腺功能减退症、神经毒副作用D第51页,共72页，2024年2月25日，星期天（十一）胃肠道药物妊娠期分期风险分级

分类药物妊娠期用药风险FDA分级抗酸药硫糖铝慎用。目前没有证据表明，妊娠期正规的使用抗酸药治疗会有致畸或C氢氧化镁铝产生其他发育毒性，但应该避免无限制以及长期应用抗酸药。在含铝的抗酸药中应选择氢氧化镁铝和硫糖铝，因为这两种药中铝的吸收是有限的CH2受体拮抗剂雷尼替丁禁用。但在一项关于H2受体拮抗剂（绝大部分是雷尼替丁）的前瞻性对照研究中，在妊娠前三个月，它并没有增加发生主要畸形的风险C法莫替丁禁用，应用经验有限，但迄今为止还没其对人类致畸的证据C质子泵阻滞剂奥美拉唑可用。首选，被研究较充分的该类药，用于妊娠期反流性食管炎C埃索美拉唑慎用，妊娠期应用经验有限，但迄今为止还没其对人类致畸的证据C兰索拉唑C泮托拉唑C雷贝拉唑C第52页,共72页，2024年2月25日，星期天粪便膨松剂小麦纤维素颗粒可用。妊娠期便秘首选B高渗性缓泻剂与盐类泻剂乳果糖可用。除了粪便膨松剂，该药为孕期缓泻药首选B甘露醇可用C蒽醌类衍生物番泻叶禁用，会刺激子宫收缩D蓖麻油禁用，会刺激子宫收缩D润滑剂液体石蜡禁用，阻碍脂溶性物质在肠道吸收（如维生素K）影响胎儿发育D第53页,共72页，2024年2月25日，星期天(十三)调血脂药妊娠期风险分级分类药物妊娠期用药风险FDA分级抑制内源性胆固醇合成阿托伐他汀禁用X氟伐他汀洛伐他汀抑制甘油三酯合成熊去氧胆酸动物实验发现妊娠早期使用有胚胎毒性，前三个月避免使用，中晚期可用来治疗妊娠肝内胆汁郁积症D考来烯胺慎用，需补充足够脂溶性维生素。迄今为止没明确证据有致畸作用C题外话：近期药监局发布药品不良反应信息通报称该类药可引起血糖异常不良反应，国外药品管理部门近期对该品种采取了修订说明书来控制风险第54页,共72页，2024年2月25日，星期天(十四)抗凝血药等妊娠期用药风险分级低分子质量肝素可用，是预防血栓和治疗静脉血栓栓塞症的抗凝药，该药和低剂量的阿司匹林配伍可预防女性磷脂抗体造成的流产和早期流产。注意有引起可逆性的骨骼脱钙及出血的风险B鱼精蛋白可用，作为妊娠期间肝素（或低分子质量肝素）过量时的解救药C低剂量阿司匹林可用，低剂量阿司匹林（75~300mg）可用来预防血栓形成和防止先兆子痫的发作C华法林禁用。香豆素类药物分子量小，可通过胎盘,会引起胚胎病和其他副作用，能造成胎儿畸形、华法林综合征、中枢神经系统异常、胎儿出血X维生素K慎用。经验告诉我们，在妊娠期间使用维生素K,只限于怀孕后期。新生儿高胆红素血症与胎儿出生前使用维生素K3有关C第55页,共72页，2024年2月25日，星期天链激酶慎用。经验告诉我们，在妊娠期间使用维生素K,只限于怀孕后期。新生儿高胆红素血症与胎儿出生前使用维生素K3有关C尿激酶慎用。妊娠期间使用该药的相关资料非常有限。可用于妊娠期发生生命危险时，需注意会使母体出血的可能性增加B低分子右旋糖慎用。妊娠期间使用该药的相关资料非常有限。只有在妊娠期发生生命危险时才用，需注意会使母体出血的可能性增加C羟乙基淀粉慎用。在妊娠中出现紧急情况时作为血液容量扩充药使用。到目前为止该药还没发现有胚胎毒性，但该药有引起严重的过敏反应的风险，姑需谨慎考虑使用C白蛋白慎用。在妊娠中出现紧急情况时作为血液容量扩充药使用，同时促进微循环的改善。到目前为止该药还没发现有胚胎毒性，但该药有引起过敏反应的风险妊娠期发生生命危险时，需注意会使母体出血的可能性增加C第56页,共72页，2024年2月25日，星期天（十五）镇静催眠抗精神病药妊娠期用药风险分级分类药物妊娠期用药风险FDA分级苯二氮卓类地西泮慎用，动物实验有致畸作用，人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。D巴比妥苯巴比妥慎用，动物实验表明有致畸性；孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征D锂盐碳酸锂慎用。过去认为是致畸药物，可引起严重心脏畸形及开放性神经管畸形。1992年一项包括148例患者的研究表明，新生儿心脏畸形发生率为2.8%。现在研究发现妊娠早期服用锂导致畸形的几率比人们预测的要小。D三环类抗抑郁药（TCA）阿米替林慎用。TCA具很强的脂溶性，很容易穿过胎盘。在早孕期用药可能致畸，另外此类药可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。但有人调查＞100万用过该药的妇女，先天畸形的发生率并未增加C/D氯丙咪嗪多塞平第57页,共72页，2024年2月25日，星期天选择性5-羟色胺再摄取抑制氟西汀为孕期抑郁症患者的首选药物。大多数的研究并没发现SSRI类药物与主要新生儿畸形增加之间的关系。最近一项研究建议应该对婴儿心脏缺陷和其母体在妊娠早期服用帕罗西汀之间的关B\C帕罗西汀舍曲林吩噻嗪类氯丙嗪慎用。并不增加先天畸形的发生率，但分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用，及对新生儿肌张力的影响C丁酰苯类氟哌啶醇慎用。有妊娠早期服用该药后新生儿出现肢体短缺的报道。在对400名妊娠早期服用过该药的女性进行前瞻性及回顾性研究结果表明妊娠早期服用该药不会使胎儿畸形率上升。D非典型抗精神病药奥氮平慎用。有报道在200多名曾服用过该药的女性中没有出现后代畸形的情况D其他抗精神病药舒必利、禁用。缺乏妊娠期使用数据D泰必利唑吡坦第58页,共72页，2024年2月25日，星期天(十六)激素类药妊娠用药风险分级孕激素己烯雌酚禁用。为明确的致畸剂。可使胎儿生殖器官发育异常，子代女婴或在青春期发生宫颈透明细胞癌或阴道腺病X黄体酮慎用。动物实验有致畸作用，但人类未发现。D甲羟孕酮为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免应用。为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免应用。D炔诺酮D雄激素睾酮禁用。可致女婴外生殖器男性化X抗雌激素物质、抗雄激素物质比卡鲁胺禁用X醋酸环丙孕酮X氟他胺X三苯氧胺X达那唑X米非司酮催经止孕失败后，若胚胎继续发育有致畸报道，服药失败者应终止妊娠D毓婷有关于对几百例使用毓婷后怀孕的患者的研究，未见胎儿畸形发生率增加D克罗米酚多年来一直被用于诱导排卵。导致器官发育异常的可能性风险并没有完全排D第59页,共72页，2024年2月25日，星期天（十七）抗甲状腺药物妊娠期用药风险分类药物妊娠期用药风险FDA分级丙基硫氧嘧啶首选。与血浆蛋白结合率较高，可通过胎盘，为孕期甲亢首选药（特别是妊娠期的前三个月）。但人类应用有致胎儿畸形的个案报道D他巴唑第二选择。很少与血浆蛋白结合，能很容易得通过胎盘，可致胎儿畸形。D碘制剂妊娠期间每日的碘需求量是260ug，智力发育不足与产妇缺碘所导致的甲状腺功能减退有着明显的联系。可通过胎盘，长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。B甲状腺素可用。不通过胎盘，对胎儿几无影响A左旋甲状腺素A第60页,共72页，2024年2月25日，星期天抗糖尿病药物妊娠期用药风险分级首选