利尿药和口服降血糖药物专家讲座

Introduction

从磺酰胺类化合物发展

–磺胺类利尿药

–磺胺类降血糖药品利尿药和口服降血糖药物专家讲座第1页第一节口服降血糖药

OralHypoglycemicDrugs利尿药和口服降血糖药物专家讲座第2页糖尿病DiabetesMellitus胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低造成碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现一组综合征

–“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦利尿药和口服降血糖药物专家讲座第3页糖尿病分类原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM–约90%以上糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要治疗伎俩----口服降糖药利尿药和口服降血糖药物专家讲座第4页口服降糖药作用机制

促进胰岛素分泌剂——磺酰脲类增加外周葡萄糖利用药品——双胍类胰岛素分泌模式调整剂——苯丙氨酸类胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类降低肠道吸收葡萄糖药品——α-葡萄糖苷酶抑制剂改进糖尿病并发症药品利尿药和口服降血糖药物专家讲座第5页甲苯磺丁脲Tolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司浓,甲磺丁脲甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺利尿药和口服降血糖药物专家讲座第6页发现

1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用利尿药和口服降血糖药物专家讲座第7页合成

由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备利尿药和口服降血糖药物专家讲座第8页理化性质

*酸性*判定利尿药和口服降血糖药物专家讲座第9页酸性

磺酰脲结构

–可溶于氢氧化钠溶液可用酸碱滴定法进行含量测定利尿药和口服降血糖药物专家讲座第10页鉴定

脲在酸性液中受热易水解

–析出对甲苯磺酰胺沉淀m.p.138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热

–产生正丁胺臭味利尿药和口服降血糖药物专家讲座第11页磺酰脲类降糖作用机制

刺激胰岛素分泌，降低肝脏对胰岛素去除长久使用能改进外周组织胰岛素敏感性

–增加胰岛素受体数量

–增加胰岛素与其受体结合降低肝糖产生

–增加肌肉细胞内葡萄糖转运

–增加糖原合成酶活性利尿药和口服降血糖药物专家讲座第12页特异性地抑制胰岛β细胞上K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停顿内流，钙通道打开，钙离子内流，从而促进胰岛素分泌利尿药和口服降血糖药物专家讲座第13页

tolbutamide作用特点

降糖作用较弱但安全有效

–罕有急性毒性作用用于治疗轻中度II型糖尿病

–尤其是老年糖尿病人注射剂用于诊疗胰岛素瘤利尿药和口服降血糖药物专家讲座第14页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第15页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第16页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第17页第二代磺酰脲类口服降糖药

降糖作用更加好、副作用更少因而用量较小利尿药和口服降血糖药物专家讲座第18页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第19页

glibenclamide代谢特点

代谢产物:反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲–代谢产物二分之一由胆汁经肠道，二分之一由肾脏排泄。代谢产物仍有生物活性–肾功效不良者因排除减慢可能造成低血糖，尤其老年患者要慎用优降糖利尿药和口服降血糖药物专家讲座第20页那格列奈

nateglinide化学名：N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸R>S利尿药和口服降血糖药物专家讲座第21页那格列奈

nateglinide多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性为H型。代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性胰岛素促进剂：与SUR-1受体结合，促进K-ATP关闭，抑制K外流，胞内Ca浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。利尿药和口服降血糖药物专家讲座第22页那格列奈

nateglinide优点：对胰岛SUR-1和K-ATP通道选择性高，安全性高；快开-快闭；对血糖水平敏感，增强高血糖条件活性；对代谢更具耐受力；无去敏作用胰岛素分泌模式调整剂/餐时血糖调整剂同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格列奈（早期及轻度一线药品）利尿药和口服降血糖药物专家讲座第23页罗格列酮

rosiglitazone化学名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮利尿药和口服降血糖药物专家讲座第24页罗格列酮

rosiglitazone胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）作用机制：激动过氧化物酶体-增殖体活化受体

（PPAR

），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素敏感性，促进血糖摄取、转运和氧化。适合用于：2型糖尿病患者饮食管理和运动治疗—血糖其它药品和胰岛素欠佳利尿药和口服降血糖药物专家讲座第25页盐酸二甲双胍

MetforminHydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐利尿药和口服降血糖药物专家讲座第26页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第27页发现

50s发觉苯乙双胍降糖作用陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）–Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用–广泛使用Metformin肥胖伴胰岛素抵抗II型糖尿病人首选药利尿药和口服降血糖药物专家讲座第28页合成

由氯化二甲基铵和双氰胺缩合利尿药和口服降血糖药物专家讲座第29页酸碱性

高于普通脂肪胺强碱性

–pKa值为12.4盐酸盐1%水溶液pH为6.68

–呈近中性利尿药和口服降血糖药物专家讲座第30页判别

显氯化物判别反应加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液

–3分钟内溶液呈红色利尿药和口服降血糖药物专家讲座第31页双胍类降糖机制

不是促进胰岛素分泌

–与磺酰脲类不一样增加葡萄糖无氧酵解和利用–增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖氧化和代谢–降低肠道对葡萄糖吸收，利于降低餐后血糖–能抑制肝糖产生和输出，利于控制空腹血糖–能改进外周组织胰岛素与其受体结合和作用利尿药和口服降血糖药物专家讲座第32页吸收与代谢

吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时）极少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出

–所以肾功效损害者禁用

–老年人慎用利尿药和口服降血糖药物专家讲座第33页主要学习内容

重点药品甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍口服降糖药分类各类药品结构特点各类药品作用机制利尿药和口服降血糖药物专家讲座第34页利尿药

Diuretics利尿药和口服降血糖药物专家讲座第35页利尿药常作为抗高血压用药

降低血容量–排钠利水长久服用利尿药后，使β2受体密度下降40％，–使交感神经所产生血管收缩作用敏感性降低–原发性高血压患者肾上腺β2受体可达正常人2倍间接使细胞内Na+降低–阻止高血压患者钠、钙交换倒流,也调整了血压利尿药和口服降血糖药物专家讲座第36页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第37页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第38页作用机理-原尿重吸收

直接影响

–影响K+、Na+、Cl-等各种电解质浓度和组成百分比间接影响

–作用于一些酶和受体

–造成尿量增加

–肾脏加紧对尿排泄利尿药和口服降血糖药物专家讲座第39页利尿药分类

（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂（3）髓袢升支利尿药（4）保钾利尿药高效利尿药中效利尿药低效利尿药利尿药和口服降血糖药物专家讲座第40页利尿药和口服降血糖药物专家讲座第41页主要内容

一、渗透利尿药

–甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂

–乙酰唑胺

–氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药

–呋噻米*依他尼酸

四、保钾利尿药

–螺内酯氨苯喋啶利尿药和口服降血糖药物专家讲座第42页一、渗透利尿药

形成高渗，阻止重吸收–不易代谢低分子量化合物–能过滤经过肾小球到肾小管–不再被重吸收多羟基化合物（异山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）利尿药和口服降血糖药物专家讲座第43页甘露醇

D-Mannitol利尿药和口服降血糖药物专家讲座第44页作用特点

D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高–使组织脱水，能降低颅内压和眼内压–在体内不代谢经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收–在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡–造成水和电解质经肾脏排出体外–产生脱水和利尿作用利尿药和口服降血糖药物专家讲座第45页不良反应

体液电解质失调等气温较低时析出结晶可发生组织肿胀或坏死

–注射时漏出血管外利尿药和口服降血糖药物专家讲座第46页二、碳酸酐酶抑制剂

促进Na+重吸收

–H+在肾小管与Na+交换抑制碳酸酐酶作用，造成Na+浓度增加机体维持渗透压，也增加了排尿量利尿药和口服降血糖药物专家讲座第47页乙酰唑胺Acetazolamide利尿药和口服降血糖药物专家讲座第48页发觉-磺胺副作用

现象：–凡服用磺胺动物或人尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用过磺胺母鸡易产软壳蛋母鸡无足够碳酸钙解释：–磺胺基团与碳酸离子结构相同,可竞争性抑制机体内碳酸酐酶利尿药和口服降血糖药物专家讲座第49页作用

治疗

–青光眼、脑水肿

–与汞剂适用消除心力衰竭性水肿可口服使用使用时间长达8~12hrAcetazolamide抑制碳酸酐酶能力是磺胺药品1000倍1953始用于临床为第一个非汞利尿剂利尿药和口服降血糖药物专家讲座第50页不良反应

发生酸中毒–长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化–体液酸性上升碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用–直到体内重新到达酸碱平衡利尿作用有限利尿药和口服降血糖药物专家讲座第51页氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide双氢克尿噻6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物利尿药和口服降血糖药物专家讲座第52页发觉(1)

磺胺化合物有利尿作用间位再引入磺酰胺基团后–排Na+和Cl-作用显著增强利尿药和口服降血糖药物专家讲座第53页发觉(2)

在苯核上引入Cl-和NH2后，可深入增加活性

–弱碳酸酐酶抑制剂当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类利尿药和口服降血糖药物专家讲座第54页合成

利尿药和口服降血糖药物专家讲座第55页理化性质

1，酸性2，固体稳定3，水解性4，判别反应利尿药和口服降血糖药物专家讲座第56页酸性

pKa(HA)=7.0,9.2

–易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺磺酰基吸电子效应思索：pKa(HA)=7.0,9.2分别属于那一个结构？利尿药和口服降血糖药物专家讲座第57页固体稳定

固体室温贮存5年，未见显著降解加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色

–其它物理性质未有显著改变对日光稳定

–但不能在强光下曝晒利尿药和口服降血糖药物专家讲座第58页作用和用途

抑制Na+和Cl-重吸收–有轻微抑制K+和HCO3-重吸收作用治疗–心因性水肿–因肝、肾疾病引发水肿–高血压利尿药和口服降血糖药物专家讲座第59页不良反应

长久使用可发生缺钾过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡

–如低血钾、低氯碱中毒噻二唑类药品含有交叉过敏反应利尿药和口服降血糖药物专家讲座第60页Hydrochlorothiazide

构效关系

利尿药和口服降血糖药物专家讲座第61页类似药品

喹唑啉酮衍生物–酮基置换苯并噻二唑砜基有利尿作用，副作用也相同–结构与苯并噻二唑利尿药极相同利尿药和口服降血糖药物专家讲座第62页三、髓袢升支利尿药

强效利尿药利尿药和口服降血糖药物专家讲座第63页呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid利尿药和口服降血糖药物专家讲座第64页理化性质

含有酸性，