炎症的分子机制

第一节炎症性刺激信号及其受体第二节参加炎症反应细胞及其作用机制第三节介导炎症反应主要分子及其作用机制第四节炎症反应相关信号转导机制第五节急性时相反应第六节炎症反应调控点4/18/20241炎症的分子机制第1页炎症（inflammation）炎症是伴随各种疾病状态一个共有病理现象炎症本质是机体对各种损伤性刺激一个防御反应炎症只能发生在有血管分布组织内炎症含有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用炎症需要准确调控过程，反应紊乱会造成组织损伤，危害机体，严重时可危及生命

4/18/20242炎症的分子机制第2页炎症反应基本过程主要效应细胞和炎症介质抗原识别特异性非特异性

T淋巴细胞、抗体（浆细胞）中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/巨噬细胞补体补救路径、凝血系统

炎症反应放大中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/巨噬细胞补体系统、凝血系统花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质血小板活化因子、缓激肽、5-羟色胺白细胞介素、生长因子、趋化因子抗原去除中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、补体、穿孔素、活性氧参加炎症反应基本过程主要细胞和分子举例4/18/20243炎症的分子机制第3页第一节炎症性刺激信号及其受体一、生物致炎原因主要受体―TLR受体二、物理及化学伤害性刺激信号受体4/18/20244炎症的分子机制第4页一、生物致炎原因主要受体―TLR受体家族●生物致炎原因病原微生物●受体TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）

Toll可接收生物致炎信号刺激一个主要受体；是果蝇体内介导天然免疫反应一个主要受体●当前已发觉TLR家族组员有11个●作用是与各种细菌或病毒分解产物结合4/18/20245炎症的分子机制第5页TLR受体家族接收外源刺激信号

TLR受体家族接收外源刺激信号

TLR受体种类接收主要刺激TLR1细菌脂蛋白TLR2细菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒双链RNA、Poly（I:C）TLR4革兰氏阴性菌内毒素（LPS）TLR5细菌鞭毛蛋白TLR6细菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒单链RNA（如HIV-1）TLR8病毒单链RNA（如HIV-1）TLR9CpGDNATLR10未确定TLR11泌尿系敏感细菌产物4/18/20246炎症的分子机制第6页二、物理及化学伤害性刺激信号受体

●

伤害性刺激信号温度、压力、氧化氮、二氧化硫等

●

受体种类压力受体、温度受体等4/18/20247炎症的分子机制第7页●受体作用伤害性刺激↓压力受体、温度受体↓向细胞转导↓

诱导机体对这些刺激产生保护性反应4/18/20248炎症的分子机制第8页伤害性刺激信号受体示意图4/18/20249炎症的分子机制第9页第二节参加炎症反应细胞及其作用机制一、参加炎症反应细胞二、炎症反应细胞聚集分子机制4/18/202410炎症的分子机制第10页细胞种类释放炎性介质主要作用肥大细胞组织胺、5-羟色胺、蛋白聚糖、趋化因子小动脉扩张、小静脉收缩、血管通透性增强、致痛、刺激其它白细胞活化中性粒细胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包含活性氧和活性氮化合物细胞毒作用巨噬细胞IL-1、TNF-a等100各种炎症介质防御反应二线细胞破坏被吞噬病原微生物、阻止病原微生物复制、杀伤靶细胞、辅助T细胞活化、提呈抗原一、参加炎症反应细胞4/18/202411炎症的分子机制第11页特点1.炎症急性期、慢性期参加反应细胞不一样2.肥大细胞是天然炎症反应最初反应细胞3.

中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应中心细胞4/18/202412炎症的分子机制第12页●

中性粒细胞是对感染原等发生排斥第一线细胞●

巨噬细胞是对感染原等发生排斥第二线细胞●

巨噬细胞在炎症反应中主要作用

吞噬分泌杀伤抗原呈递4/18/202413炎症的分子机制第13页二、炎症反应细胞聚集分子机制1.白细胞进入炎症组织三个步骤粘附在血管内皮细胞表面↓细胞因子和趋化因子刺激活化↓

穿过血管壁基底膜进入组织间隙4/18/202414炎症的分子机制第14页2.白细胞粘附分子种类和作用种类选择素家族整合素家族免疫球蛋白超家族钙离子依赖细胞粘附素家族使白细胞粘附在血管内表面作用4/18/202415炎症的分子机制第15页粘附因子种类和作用

中性粒细胞粘附分子血管内皮细胞对应粘附分子作用选择素相互作用

p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-选择素(CD62L)P-选择素(CD62P)E选择素（CD62E）GlyCAM白细胞移动及其与血管内皮细胞结合

整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)继发性粘附、伸展、在炎症组织归巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增强粘附、白细胞跨血管壁基质移动、与透明质酸及其它细胞外基质结合4/18/202416炎症的分子机制第16页3.白细胞迁移和趋化分子机制白细胞迁移方式●

自然发生非定向移动●

诱导发生非定向移动●

在趋化物作用下发生移动在感染和损伤部位聚集主要方式趋化性迁移（chemotaxis）4/18/202417炎症的分子机制第17页白细胞趋化性迁移白细胞伴随环境中化学物质分布梯度进行定向迁移

趋化物特点现有吸引细胞物质，也有排斥细胞物质；现有内源性也有外源性4/18/202418炎症的分子机制第18页趋化因子（chemokine）

由宿主细胞产生含有趋化作用细胞因子，是内源性趋化物中最主要一大类分子种类

C-X-C

C-C

C作用促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）4/18/202419炎症的分子机制第19页代表性内源趋化因子种类和作用趋化因子种类作用细胞中性粒单核/巨噬嗜酸嗜碱淋巴自然杀伤C-X-C类趋化因子

IL-8、NAP-2+---±-C-C类趋化因子

MCP-1-+-+++

MCP-3、MIP-1、RANTES-+++++C类趋化因子

Lymphotactin----++其它类趋化因子

C5a+

+---LTB4、PAF++----

PDGF++----

IL-3、IL-5--++--TGF-β+±--++4/18/202420炎症的分子机制第20页第三节介导炎症反应主要分子及其作用机制一、炎症介质二、细胞因子三、小分子炎性介质四、其它炎性介质4/18/202421炎症的分子机制第21页一、炎症介质

●

定义可溶、可扩散分子，在感染或组织损伤局部或扩散至远处发挥作用①适当浓度即可在相关组织引发相同炎症反应②炎症发生时介质能从组织中释放③炎症组织细胞中存在着该介质生成酶，当介质增加时有酶活性增强④体内存在使该介质分解、吸收或脱敏机制⑤用药理学方法改变介质合成、储存、释放或代谢时能够影响炎症过程⑥该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见影响⑦能证实在靶细胞上存在对应介质受体，并可触发或调整特异性炎症反应

炎症介质应具备以下条件4/18/202422炎症的分子机制第22页●

分类外源性炎症介质内源性炎症介质内毒素等细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等4/18/202423炎症的分子机制第23页二、细胞因子由体内特定细胞分泌产生，经过靶细胞表面受体经由特有信号转导过程，调整细胞基因表示状态和其它功效，从而改变细胞行为一类可溶性蛋白分子●

定义4/18/202424炎症的分子机制第24页●

特点

不含有催化活性作用浓度低（普通在pmol/L到nmol/L之间）

●

作用方式多方面，取决于靶细胞类型、该因子浓度及同时存在其它细胞因子种类和浓度4/18/202425炎症的分子机制第25页●

分类促炎细胞因子抗炎细胞因子主要由活化肥大细胞和巨噬细胞产生主要由T细胞产生4/18/202426炎症的分子机制第26页最主要促炎细胞因子促炎细胞因子功效TNF-

促进炎症细胞聚集、活化和炎症介质释放，直接刺激发烧中枢引发发烧，加重炎症症状IL-1刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-6和TNF；对中性粒细胞趋化作用；促进肝细胞合成急性时相蛋白等4/18/202427炎症的分子机制第27页主要促炎细胞因子种类和作用作用细胞因子促炎细胞因子

致热源IL-1、TNF-α、IL-6放大炎症反应IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趋化因子促进急性时相反应物质产生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趋化因子

CXC趋化因子IL-8、PF-4、PBP、NAP-2、β-TGCC趋化因子MIP-1α;MIP-1b;MCP-1;MCP-2;MCP-3;RANTESC趋化因子Lymphotactin促进促炎细胞因子产生IL-12抗炎细胞因子

抑制促炎细胞因子产生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b4/18/202428炎症的分子机制第28页炎症反应中细胞因子网络4/18/202429炎症的分子机制第29页三、小分子炎性介质最早发觉一个炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成1．组胺作用血管扩张、血管内皮细胞收缩引发血管通透性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断T淋巴细胞功效等4/18/202430炎症的分子机制第30页2.花生四烯酸及其衍生物细胞内两大类小分子炎症介质主要中间产物花生四烯酸（环氧化酶）↙

↘（脂氧化酶）

环状结构前列腺素线状结构白三烯作用4/18/202431炎症的分子机制第31页花生四烯酸与小分子炎性介质4/18/202432炎症的分子机制第32页3.前列腺素（prostaglandin,PG）作用

舒张血管

致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩

增强腺体分泌作为趋化因子

致热4/18/202433炎症的分子机制第33页四、其它炎性介质30种以上糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜1．补体系统激活方式

免疫复合物诱发经典激活路径

糖、凝血素诱发凝集素路径

菌体产物诱发补救路径4/18/202434炎症的分子机制第34页补体系统在炎症中作用活性补体组分和片段增加血管通透性平滑肌收缩肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒细胞活化及趋化促进PG和LT合成C5a、C5adesArg促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物C3b、C4b刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源细菌或细胞C5b溶解循环中免疫复合物C3b、CR14/18/202435炎症的分子机制第35页2.血小板激活因子plateletactivatingfactor,PAF

聚集并活化血小板

释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性

激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞

定义作用磷脂类介质，主要由活化肥大细胞和血小板释放，因有激活血小板能力而命名4/18/202436炎症的分子机制第36页3．感觉神经肽定义是一组由感觉神经末梢释放肽类物质，主要包含P物质神经激肽A和NKB、降钙素基因相关肽等作用促炎，经过轴突反射机制引发神经源性炎症及加重炎症反应4/18/202437炎症的分子机制第37页感觉神经肽和神经系统参加炎症反应4/18/202438炎症的分子机制第38页4．酶类介质激肽生成系统是血液中除补体外第二大介质形成系统，其各种中间产物与补体系统互有联络激肽原酶（kininogenase）为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有酶类之一，释出后可活化激肽生成系统，并将血浆中激肽原转变为激肽4/18/202439炎症的分子机制第39页5.蛋白聚糖（proteoglycan）肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中富含一个蛋白质－多糖复合物，它形成了颗粒结构基质，也作为半抗原和其它介质结合部位4/18/202440炎症的分子机制第40页

第四节炎症反应相关信号转导机制4/18/202441炎症的分子机制第41页TLR-4介导LPS信号转导4/18/202442炎症的分子机制第42页TNF-a受体介导TNF-a信号转导4/18/202443炎症的分子机制第43页趋化因子受体介导信号转导通路4/18/202444炎症的分子机制第44