杂环化合物及其应用小环的合成

关于杂环化合物及其应用小环的合成1.一般合成形式第一节三元杂环化合物的合成A=杂原子；L=离去基团：如卤素、OSO3R等。a)b)B=C时；D=杂原子；B=杂原子时，D=亚甲基。第2页,共53页，2024年2月25日，星期天2.分子内环化法（A法）1）强碱催化工业上用这种方法经由Peremennit反应制取纺织、皮革的柔软剂：第3页,共53页，2024年2月25日，星期天2）酸催化这里，如果直接制备则副反应多，产物组成复杂。Py=吡啶

最著名的是Gabriel-Werker氮杂环丙烷的合成，即β–胺基醇和硫酸后再碱处理得到氮杂环丙烷的：第4页,共53页，2024年2月25日，星期天3）正碳离子过渡态这里，氨基重氮化后离去形成正离子。此外，四级胺等也是很好的离去基团：有两点值得关注：

a：反应底物含有两个不同的杂原子时，产物以何杂原子为主？

b：产物的立体结构如何？第5页,共53页，2024年2月25日，星期天需要获得固定构型的产物时可以采用以下方法：第6页,共53页，2024年2月25日，星期天3.双键插入法（B法）1）杂原子插入双键是合成三元杂环化合物的最常用方法。烯烃直接用氧氧化插入可以直接制备环氧乙烷，但产物难控制：在不同的条件下可以得到邻二醇、醛、酸或环氧乙烷等a）Ag、Na、K、PtCl2[(PPh3)2、光…..b）过氧化物：RCO3H…..（Prilezkaev反应）第7页,共53页，2024年2月25日，星期天c）H2O2、Vo(acac)、Mo(CO)6…..d）过氧化物、tBuOOH…..（Sharpless不对称环氧化）

该反应是以四价钛酸酯路易斯酸介导，以过氧化氢衍生物为氧化剂（常为叔丁基过氧化氢），以酒石酸乙酯为立体诱导配体而进行的烯烃环氧化反应。

该反应大约在1970年代开始得到系统研究，80年代后日臻成熟。发明人BarrySharpless于2001年因此反应荣膺当年的诺贝尔化学奖。第8页,共53页，2024年2月25日，星期天第9页,共53页，2024年2月25日，星期天2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家野依良治(R.Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。第10页,共53页，2024年2月25日，星期天可能的机理：

通过使用不同旋光性的酒石酸乙酯（DET）即可改变产物的立体化学。比如，倘使任一烯丙醇按下图方式摊平，则左旋酒石酸乙酯配体给出平面上氧化产物，而右旋酒石酸乙酯给出平面下氧化产物：

通过该反应可以高立体选择性地获得含两个手性中心的环氧化物。环氧化物很活泼，与亲核试剂反应开环后可以衍生出一系列含手性官能团的化合物。成为合成不对称有机分子的重要手段之一。第11页,共53页，2024年2月25日，星期天SharplessAsymmetricAminohydroxylation(AA)Sharpless不对称环氧化的拓展第12页,共53页，2024年2月25日，星期天Sharplessetal.Angew.Int.

1997438SharplessAsymmetricAminohydroxylation(AA)第13页,共53页，2024年2月25日，星期天AA–MechanismReview:McLeodetal,Perkin1,2002,2733第14页,共53页，2024年2月25日，星期天AA–StandardConditions?Review:P.O’Brien,Angew.Int,

1999,326第15页,共53页，2024年2月25日，星期天CompetingDihydroxylation

FirstturnoverofcatalyseisADCanreduceADwithslowadditionofsubstrate第16页,共53页，2024年2月25日，星期天AA–BestSubstratesCinnamatesbestusing(DHQ)2PHAL(asdrawn)(DHQ)2AQN(regioisomer)a,b-unsat’d(DHQ)2PHAL(asdrawn)effectligandunknown第17页,共53页，2024年2月25日，星期天AA–MoreSubstratesStyrenes,a,b-unsat’desters&vinylarenesonlyworkwithacetamide&carbamateOtheregswhereDHQvsDHQDgiveregioisomersinsimilareeofoppositestereoinduction!第18页,共53页，2024年2月25日，星期天e）次氯化物氧化…..（Jacobse-Katsuki环氧化）烯烃用手性salen-锰络合物催化、次氯化物作用的不对称环氧化反应(AE)。Jacobsen催化剂（S,S-构型）

反应最常用的氧化剂为亚碘酰苯（用于有机溶剂）或次氯酸钠水溶液（用于水介质）。salen络合物是一个与氧化酶细胞色素P450有关的仿生试剂。由氧合锰中间体向烯烃发生氧的转移。对映选择性的原因可用底物向活性的氧合锰(Ⅴ)中间体的侧向接近来解释。一般salen络合物的C-3和C-3'位上有必要由占据较大空间的叔丁基来取代以保证反应的高对映选择性。它与早先开发的Sharpless环氧化反应的不同之处在于这个反应不依赖于烯丙醇底物的识别，因此从原则上讲是一个更为通用的过程。这个反应对于顺式二取代烯烃最为有效，后来应用范围也拓展至反式二取代、三取代、某些单取代以及四取代烯烃的环氧化中。第19页,共53页，2024年2月25日，星期天f）Shi不对称环氧化

史氏环氧化反应（ShiEpoxidation）是华裔化学家史一安所发明的一种不对称环氧化反应。该反应的氧化剂是过一硫酸钾（KHSO5），催化剂是果糖的衍生物。史氏环氧化反应适用范围广泛，反式二取代烯与三取代烯均可作为反应的底物，因此成为有机合成的重要工具之一

此过程产生的反式高对映体过量环氧-二取代烯烃和三取代烯烃。顺式二取代烯烃[3]和苯乙烯

[4]的不对称环氧使用类似的催化剂。SynthesisoftheschweinfurthinhexahydroxanthenecorethroughShiepoxidation

TetrahedronLett.,2008,49:516-519第20页,共53页，2024年2月25日，星期天

史一安教授，1983年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿大多伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年到美国斯坦福大学世界著名化学家、美国国家科学院院士BarryM.Trost实验室开展为期五年的博士研究工作。1992年到美国哈佛大学药学院世界著名化学家ChristopherT.Walsh实验室开展为期三年的博士后工作。1995~2008年来，多年在美国科罗拉多州立大学任教及不对称催化领域的科研工作。1995~2000年为讲师，2000~2003年为副教授，2003年被破格评为教授。史一安教授自1986年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：Chem.Rev.(1篇)；ProcNatlAcadSciUSA（3篇）;J.Am.Chem.Soc.(15篇)；Angew.Chem.Int.Ed.(5篇)；J.Org.Chem.及Org.Lett.等几十篇。著名化学专著及期刊等争先邀请为其编写章节内容或应邀综述。史一安教授在全世界范围内进行上百次的学术交流活动。第21页,共53页，2024年2月25日，星期天2）氮宾插入法（N3CO2Et、N3SO2Ar……）Hoch-Campbell吖丙啶合成：酮污与过量的格氏试剂反应后形成的金属络合物水解。第22页,共53页，2024年2月25日，星期天4.亚甲基插入法（B法）-C=X，X=O、S、N等

亲电的（碳碳、碳杂）双键（如酮类）与二甲基亚甲基锍叶立德或二甲基亚甲基亚砜叶立德发生表

[1+2]环加成，得到三元环化合物（如环氧化合物和环丙烷）。

最早由

Johnson(1961)报道。他原本想实现9-二甲基芴基锍叶立德与苯甲醛之间的

Wittig反应，结果用两者反应后却得到了环氧亚苄基芴，从而偶然发现了此反应。

a）硫ylide（Corey-Chaykovsky

反应）第23页,共53页，2024年2月25日，星期天

此后

Corey和

Chaykovsky发展了一种亚砜叶立德试剂——二甲基氧代亚甲基硫叶立德（Dimethyloxosulfoniummethylide），即Corey-Chaykovsky试剂（CCR）。C-C试剂与二甲基亚甲基硫叶立德可分别通过二甲基亚砜或二甲基硫醚与碘甲烷形成鎓盐，然后用强碱（如氢化钠[2]或正丁基锂）去质子化形成。

C-C试剂不稳定，一般在反应中原位制备并进行反应。例如

C-C试剂与二苯甲酮的反应：

Corey-Chaykovsky试剂。b）重氮甲烷第24页,共53页，2024年2月25日，星期天5.缩合反应（2+1法）（DarzensReaction

）

醛或酮在强碱（如氨基钠、醇钠）作用下与α-卤代羧酸酯反应，生成α,β-环氧酸酯的反应。产物α,β-环氧羧酸酯也称作“缩水甘油酸酯”，经水解可以得到醛和酮。反应机理：第25页,共53页，2024年2月25日，星期天aza-DarzensReaction

Lithiumα-bromoenolatereactswithasulphiniminegiveanaziridine,featuresasix-memberedtransitionstatethataccountsforthehighdiastereoselectivity:J.Org.Chem.,1999,64,7559.J.Am.Chem.Soc.,2004,126,1612.TheBrønstedAcid-CatalyzedDirectAza-DarzensSynthesisofN-Alkylcis-Aziridines第26页,共53页，2024年2月25日，星期天6.重排反应（Payne重排）

碱促进下的2,3-环氧醇的异构化：

Theaza-Paynerearrangementof2,3-aziridin-1-olsunderbasicconditionsgivesepoxyamines.Subsequentnucleophilicattackoftheepoxidebydimethylsulfoxoniummethylideyieldsabis-anion,whichupona5-exo-tetring-closureyieldsthedesiredpyrrolidine.Thisprocesstakesplacewithcompletetransferofstereochemicalfidelityandcanbeappliedtostericallyhinderedaziridinols.

J.M.Schomaker,S.Bhattacharjee,J.Yan,B.Borhan,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,1996-2003.第27页,共53页，2024年2月25日，星期天7.AnionRelayChemistry（ARC阶梯反应）AmosB.Smith,IIIOrganicLetters主编宾夕法尼亚大学化学系第28页,共53页，2024年2月25日，星期天第29页,共53页，2024年2月25日，星期天第30页,共53页，2024年2月25日，星期天第31页,共53页，2024年2月25日，星期天第32页,共53页，2024年2月25日，星期天第33页,共53页，2024年2月25日，星期天第34页,共53页，2024年2月25日，星期天第35页,共53页，2024年2月25日，星期天第36页,共53页，2024年2月25日，星期天第37页,共53页，2024年2月25日，星期天第38页,共53页，2024年2月25日，星期天第39页,共53页，2024年2月25日，星期天第40页,共53页，2024年2月25日，星期天第41页,共53页，2024年2月25日，星期天第42页,共53页，2024年2月25日，星期天第43页,共53页，2024年2月25日，星期天第44页,共53页，2024年2月25日，星期天第45页,共53页，2024年2月25日，星期天第46页,共53页，2024年2月25日，星期天AlkynylhalidesserveasasourceofBr+andacetylideionsinanefficientone-steppreparationofalkynylepoxides,importantorganicbuildingblocks,fromreadilyavailablestartingmaterials.8.其它反应1-Trifluoroboratoalkenesareoxidizedbydioxirane,providingair-stable,crystallineoxiranyl-trifluoroborateswithoutcleavageofthecarbon-boronbond.ThefirstSuzuki-Miyaura