环孢素A治疗肾病综合症临床体会

关于环孢素A治疗肾病综合症临床体会肾病综合征肾病综合征病因学治疗目的新山地明®治疗肾病综合征新山地明®–肾病综合征应用指南新山地明®–处方资料第2页,共53页，2024年2月25日，星期天肾病综合征病因学成人/儿童肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾小球肾炎(MGN)微小病变(MCD)第3页,共53页，2024年2月25日，星期天23%20%16%12%11%10%6%2%成人肾病综合征病因MCD

MGN其他FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)淀粉样变糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%儿童肾病综合征病因MCD

MGN其他

FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)过敏性紫癜

先天性肾病综合征病因学第4页,共53页，2024年2月25日，星期天局灶节段性肾小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在诊断后10年内发展为肾功能衰竭许多接受糖皮质激素(CS)治疗的患者,病情复发>1次通常FSGS对短期CS治疗没有治疗反应因此建议给予长期CS治疗(例如>6个月)许多患者对CS治疗不耐受与CS相比，烷化剂并未增加成人病情缓解的可能性需要优化类固醇治疗PonticelliCetal.Biodrugs1999Nov;12(5):327-341.第5页,共53页，2024年2月25日，星期天原发性FSGS病因不明，影响各年龄段见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人、儿童肾病综合征的12%、7%黑人发病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年来发病率正在逐渐升高是导致肾功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病学www.GNephronClinPract2006;104:c75–c82第6页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS:典型组织学特征光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性随病情恶化可发展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段样沉积www.G第7页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS:临床病程FSGS肾病综合征患者6-8年进展为终末期肾病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年内进展为ESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率>80%不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见NephrolDialTransplant2004;19:2437–2444第8页,共53页，2024年2月25日，星期天膜性肾小球肾炎(MGN)65%的患者可能发生进行性肾功能衰竭

糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展为ESRF的危险烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿关注烷化剂在MGN患者中的长期应用需要优化类固醇治疗PonticelliCetal.Biodrugs1999Nov;12(5):327-341.第9页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN流行病学成人肾病综合征的首要原因，占30-40%儿童少见，占5%发病高峰年龄为30-50岁男/女比例为2:1第10页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN病因学90%病因不明确其余与系统性疾病或药物有关感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、类风湿、干燥综合征等肿瘤乳腺癌、肺癌、结肠癌等药物金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等其他原因结节病、糖尿病、克隆氏病等第11页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN临床表现80%表现为肾病综合征50%存在镜下血尿高血压发病时:10-30%肾功能衰竭后:很常见第12页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN组织学特征继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚第13页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN临床病程40%的肾病综合征可以自行缓解30-40%表现为频繁复发/缓解10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD预后不佳的因素包括男性高龄高血压重度蛋白尿高脂血症肾功能障碍第14页,共53页，2024年2月25日，星期天微小病变(MCD)需要优化类固醇治疗MCD占儿童NS的90%成人NS的20%MCD不会导致肾功能衰竭

在成人及儿童中，皮质激素(CS)均为一线治疗方案

>50%的成人及儿童患者会复发由于潜在的严重不良事件，CS不适于长期治疗细胞毒性药物可以治疗CS依赖或者频繁复发患者从风险/受益比角度出发，儿童MCD患者不适于接受长期细胞毒性药物治疗PonticelliCetal.Biodrugs1999Nov;12(5):327-341.第15页,共53页，2024年2月25日，星期天MCD组织学特征光镜下肾小球体积、结构正常免疫荧光免疫球蛋白和C3均为阴性电镜脏层上皮细胞的足突消失第16页,共53页，2024年2月25日，星期天MCD临床表现肾病综合征为典型临床表现镜下血尿发生率为20-30%高血压和肾功能不全罕见几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险第17页,共53页，2024年2月25日，星期天肾病综合征肾病综合征病因学治疗目标新山地明®治疗肾病综合征新山地明®–肾病综合征应用指南新山地明®–处方资料第18页,共53页，2024年2月25日，星期天治疗目标蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物特发性肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应减少蛋白尿和/或减少肾病综合征复发频率保护肾功能，防止进展为终末期肾衰治疗目标CattranDCetal.KidInt2001;59:1484-90.第19页,共53页，2024年2月25日，星期天治疗目标蛋白尿对FSGS生存率的影响0204060801000123456789101112年

非肾性<3.0g/d肾性>3.0-3.5g/d大量蛋白尿

14g/d生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.

KorbetSMNephrolDialTransplant1999;14(Suppl3):68-73.第20页,共53页，2024年2月25日，星期天治疗目标缓解率对生存率的影响年缓解蛋白尿<300mg/d)未缓解0204060801000123456789101112生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant1999;14(Suppl3):68-73.第21页,共53页，2024年2月25日，星期天治疗目标血清肌酐水平对生存率的影响年Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant1999;14(Suppl3):68-73.0204060801000123456789101112£1.3mg/dl>1.3mg/dl血清肌酐生存率(%)第22页,共53页，2024年2月25日，星期天肾病综合征肾病综合征病因学治疗目的新山地明®治疗肾病综合征

新山地明®–肾病综合征应用指南新山地明®–处方资料第23页,共53页，2024年2月25日，星期天新山地明®治疗肾病综合征作用机制成人患者临床疗效FSGSMGNMCD儿童患者临床疗效成人患者安全性儿童患者安全性第24页,共53页，2024年2月25日，星期天环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317第25页,共53页，2024年2月25日，星期天环孢素肾毒性机制环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素环孢素＋钙调神经蛋白活性－活化T细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素γ、肿瘤坏死因子等等－－－免疫抑制疗效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-ß、内皮素1等等，导致其肾毒性第26页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS缓解率:CsAvs.安慰剂CsA+小剂量类固醇(n=26)安慰剂+类固醇(n=23)环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解(70%vs.4%)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-2226.26周时获得完全/部分缓解的患者比例(%)p<0.001020406080100第27页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS长期随访白蛋白缓解率(%)CsA部分缓解安慰剂完全缓解周CsA完全缓解12245278104P<0.001P<0.05环孢素+小剂量类固醇治疗26周后，超过40%的FSGS患者获得持续缓解CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26.第28页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS单药治疗vs联合治疗完全缓解n(%)部分缓解n(%)ESRDn(%)环孢素单药治疗8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+强的松龙(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者预后HeeringPetal.AmJKidneyDis2004;43:10-18.第29页,共53页，2024年2月25日，星期天p=0.001p=0.007p=0.004FSGS长期缓解率缓解率(%)CsA部分缓解CsA完全缓解安慰剂部分缓解安慰剂完全缓解周265278安慰剂+类固醇(n=23)CsA+小剂量类固醇

(n=28)环孢素+小剂量类固醇治疗26周后46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解CattranDCetal.KidInt2001;59:1484-90第30页,共53页，2024年2月25日，星期天FSGS长期缓解率获得缓解的患者人数月n=8CsA部分缓解CsA完全缓解环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.第31页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN蛋白尿总蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)*p<0.05**p<0.001月蛋白尿g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.第32页,共53页，2024年2月25日，星期天p<0.001环孢素治疗24月后vs治疗前MGN胆固醇总胆固醇(mg/dl)总胆固醇(mg/dl)环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.第33页,共53页，2024年2月25日，星期天MGN缓解率(n=11)CsA治疗无效患者CsA治疗有效患者(n=7)(n=4)剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解获得治疗反应的患者数MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2001;55:143-148第34页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者临床疗效儿童类固醇依赖型肾病综合征23例类固醇依赖型患者接受新山地明®治疗43%43%14%新山地明®有效治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征43%获得完全治疗反应(停用类固醇3个月)43%获得部分治疗反应14%未获得治疗反应GarciaCetal.TransplantProc1998;30:4156-57.第35页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者临床疗效儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明®治疗7例类固醇依赖15例类固醇抵抗

7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇

15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明®治疗平均58天后获得缓解新山地明®有效治疗类固醇依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征GregoryMJetal.JAmSocNephrol1996;7:543-549.第36页,共53页，2024年2月25日，星期天成人患者安全性FSGS–肾功能CCr降低50%的患者比例(%)时间(周)(P<0.05)安慰剂环孢素与安慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能

(p<0.05)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26第37页,共53页，2024年2月25日，星期天成人患者安全性MGN–肾功能CsAn=28安慰剂n=23血清肌酐较基线升高>30%93减少剂量后血清肌酐恢复正常71进展为肾衰22减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解CattranDCetal.KidInt2001;59:1484-90.第38页,共53页，2024年2月25日，星期天成人患者安全性MCD–肾功能和高血压24周前24周后环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2001;55:143-148.第39页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者疗效各种类型肾病综合征环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平血清胆固醇(mg/dl)肾病综合征病因P<0.001P<0.0001P<0.0002P=0.0001P=0.02CsA治疗前CsA治疗后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平SinghAetal.PediatrNephrol1999;13:26-32.第40页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者安全性肾功能和高血压22例儿童肾病综合征患者接受新山地明®治疗6-53月

(谷浓度70-120ng/mL)没有患者血清肌酐水平显著升高治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检，10例未见肾毒性或疾病进展36%发生高血压大部分儿童患者对新山地明®长期治疗耐受性良好GregoryMJetal.JAmSocNephrol1996;7:543-549.第41页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者安全性MCD37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂量为3mg/kg体重(谷浓度95-110ng/mL)65%未出现小管间质损伤环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损伤的危险因素建议MCD患者的疗程<24月，或者每年进行肾活检遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低IijimaKetal.KidneyInternational2002;61:1801-1805.第42页,共53页，2024年2月25日，星期天儿童患者安全性肾脏组织学改变n(%)正常轻度中度重度4(21%)11(58%)2(11%)2(11%)19儿童MCD患者平均环孢素疗程为3.92年(范围0.67-12.33)在环孢素平均疗程3.38年时进行肾活检平均剂量为4.95mg/kg体重(范围2.7-6.7)建议在环孢素长期治疗中每年进行肾活检MCDGanesanVetal.PediatrNephrol2002;17:225-226.遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低第43页,共53页，2024年2月25日，星期天新山地明®使用指南起始剂量诱导缓解:如果肾功能正常*，成人不超过5mg/kg/日，儿童为6mg/kg如果新山地明疗效欠佳，尤其是类固醇抵抗型患者，建议采用环孢素和小剂量皮质激素口服联合治疗如果治疗3个月后未见改善，则停止治疗－MGN患者获得治疗反应的时间较长维持剂量一旦获得缓解，环孢素剂量可缓慢减少(每月0.5mg/kg/日)，至维持剂量2.5-3.0mg/kg/日,如果蛋白尿复发，则恢复至原始剂量停止治疗1-2年后可以逐渐减量至停药(每月0.5mg/kg/d)*蛋白尿除外第44页,共53页，2024年2月25日，星期天新山地明®使用指南监测采用正确的剂量，且对肾功能进行监测，可将肾毒性危险降至最低肾功能如果在至少两次监测中，血清肌酐超过基线的30%，将剂量降低25-50%在基线肾功能异常患者中，环孢素起始剂量应为2.5mg/kg/日，并密切监测肾功能肾活检类固醇依赖型MCD患者，如果新山地明治疗>1年，应当考虑进行肾活检第45页,共53页，2024年2月25日，星期天成人新山地明®使用指南Professor.AlainMeyrier,Paris,France(personalcommunication)第46页,共53页，2024年2月25日，星期天典型病例1李红健，男，9岁。住院号：143283反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复发。无血尿，肾功能正常。临床考虑微小病变可能性大，未做肾活检。

第47页,共53页，2024年2月25日，星期天07.7.31新山地明75mgq12h强的松40mg/d尿pro:2794mg/dALB:27.6g/L07.8.17新山地明75mgq12h(96.5ng/ml)强的松40mg/d(减5mg/w