肝癌靶向治疗新进展

关于肝癌靶向治疗新进展肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常见恶性肿瘤1第2页,共36页，2024年2月25日，星期天中国为HCC高发地区GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新发病例626,162中国病例占55％，约344,000男性高发于女性(2.67:1)第3页,共36页，2024年2月25日，星期天HCC的危险因素:地域差异20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亚洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本欧洲/北美所有地区第4页,共36页，2024年2月25日，星期天肝癌全部局限性肝癌局部转移远处转移5年生存率（％）6.916.36.01.9起病隐袭、进展迅速、高发年龄40－50岁。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。

5年生存率低：2％－16％,1992-199941.SongTJetal.Gastroenterology.2004;127:S248-260.2.

AnzolaM.JViralHepat.2004;11:383-393.3.FongYetal.In:Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.LippincottWilliams&Wilkins;2001:1162-1203.4.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.HCC患者的发病特征第5页,共36页，2024年2月25日，星期天HCC的治疗现状治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融覆盖约30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：～70%无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益放化疗均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17第6页,共36页，2024年2月25日，星期天肝细胞癌的靶向治疗：分子基础HCC的分子发病机制极其复杂慢性HBV/HCV感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：生长因子异常激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生（如VEGF途径）促进肿瘤生长及进展。上述信号途径的异常为HCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。第7页,共36页，2024年2月25日，星期天靶点及靶向药物EGFR:

TKI:

Erlotinib,

Lapatinib

Gefitinib

Ab:

CetuximabVEGF通路

TKI:Sorafenib

Ab:BevacizumabRAF

TKI:SorafenibmTOR

Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂

Bortezomib肝细胞癌的靶向治疗：生长因子受体信号通路BevacizumabErlotinib第8页,共36页，2024年2月25日，星期天HCC治疗中的分子靶向药物:概述资料来源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶点抗增殖靶点药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗BMS-582664西地尼布埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙立度胺TSU-68第9页,共36页，2024年2月25日，星期天HCC靶向治疗的类型抗表皮生长因子吉非替尼埃罗替尼抗血管生成药物沙利度胺（反应停）贝伐单抗多靶点抑制剂索拉非尼（抗肿瘤增殖及血管生成）第10页,共36页，2024年2月25日，星期天HuetherJHepatol2005.HöpfnerJHepatol2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼埃罗替尼10075502501007550250增生(对照的%)增生

(对照的%)

0 2 4孵育天数

0 2 4孵育天数100806040200增生

(对照的%)增生

(对照的%)孵育天数(天)

0 1 2 3 4孵育天数(天)100806040200

0 1 2 3 41µM10µM15µM20µM25µM1µM5µM10µM25µM50µMHepG2Huh-7HepG2Huh-7第11页,共36页，2024年2月25日，星期天研究方案患者

例数RR

（%）中位PFS/TTP

（月）6月时的PFS

（%）中位生存时间

（月）Philip2005埃罗替尼3893.23213Thomas2007埃罗替尼4003.1286.3O’Dwyer2006吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan2006雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu2007西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald2007西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi2007西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌Ⅱ期临床试验总结ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9第12页,共36页，2024年2月25日，星期天埃罗替尼:治疗肝细胞癌的II期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗PhilipPA,MahoneyMR,AllmerC,etal.JClinOncol.2005;23:6657–6663埃罗替尼(n=38)患者特征:

Child-Pugh

A/B:27/11 PST0/1-2:10/28 EGFR-1+in88%治疗:150mg/d结果:

反应率:

8%

PR,50%SD(3.8mo)

中位TTP:3.2mo

中位生存期:13mo

3-4级毒性

:8pts（21％）.100806040200Probability(%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30随访(月)总体生存无进展生存第13页,共36页，2024年2月25日，星期天VEGF是血管生成的主要介导物质VEGF合成的上游激活剂下游信号传导途径

血管新生释放VEGF

VEGF受体结合及激活增殖内皮细胞抗血管生成的分子靶向治疗第14页,共36页，2024年2月25日，星期天PoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60高血清VEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关第15页,共36页，2024年2月25日，星期天研究给药方案患者

例数RR

（%）中位PFS/TTP

（月）6月时的PFS

（%）中位生存时间

（月）Schwartz2006贝伐单抗2586.5NRNRMalka2007贝伐单抗2412.5NRNRNRZhu2006GEMOX-B33205.3489.6Sun2007GAPEOX-B30105.440NRHsu2007卡培他滨-贝伐单抗25164.13410.7Thomas2007贝伐单抗-埃罗替尼3421975（4月时）19RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告；GEMOX-B，吉西他滨、奥利沙铂、贝伐单抗；CAPEOX-B，卡培他滨、奥利沙铂、贝伐单抗贝伐单抗治疗肝细胞癌的相关Ⅰ期/Ⅱ期临床试验总结ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9第16页,共36页，2024年2月25日，星期天贝伐单抗(Avastin):抗-VEGF单克隆抗体单药治疗晚期HCC的II期临床1疗效(n=24)PR:12.5%SD:54%(29%>16weeks)安全性(n=30)：导致治疗中断的治疗相关毒性静脉曲张出血(n=3)3级短暂心肌缺血(n=1)3级血性腹水(n=1)3级蛋白尿(n=1)1.MalkaD,DromainC,FaraceF,etal.ProcAmSocClinOncol.2007;Abstr.4594.贝伐单抗治疗肝细胞癌第17页,共36页，2024年2月25日，星期天多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1

酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞第18页,共36页，2024年2月25日，星期天索拉非尼治疗HCC的理论基础及I期研究索拉非尼在HCC临床前研究中显示1抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长

索拉非尼I期临床研究证实2：不同种族间无显著药代动力学差异Child‑PughA级和B级间无显著药代动力学差异耐受良好，明确临床获益1.LiuL,etal.CancerRes.2006;66:11851-118582.Furuseetal.CancerSci.2007:1-7

第19页,共36页，2024年2月25日，星期天

索拉非尼治疗晚期HCCII

期试验设计索拉非尼

400mgb.i.d.纳入标准不能手术HCCChild–PughA/B无既往系统治疗史主要观察终点指标肿瘤应答安全性137名晚期HCC患者在为期4周的治疗周期中持续接受索拉非尼

400mgb.i.d.治疗Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol2006;24:4293–300每2个周期按照修订的WHO标准对肿瘤应答进行评价安全性评价(NCI-CTCv2.0)NCICTCv2.0=国际癌症协会常见毒性评价标准2.0第20页,共36页，2024年2月25日，星期天在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并显示抗肿瘤活性

8%的患者达到PR或MR,34%的患者保持SD16

周独立评价的中位TTP为5.5个月独立评价的中位OS为9.2个月在Child–PughA

和

B级患者间无临床药代动力学差异:索拉非尼在两个Child-Pugh亚组中均耐受良好

索拉非尼HCCII

期试验：结论第21页,共36页，2024年2月25日，星期天050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200Ⅱ期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)HCCⅡ期临床试验：pERK与疗效相关更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关(TTP更长)P=0.00034第22页,共36页，2024年2月25日，星期天索拉非尼治疗晚期HCC患者的III期随机研究

–安慰剂对照的SHARP试验(1:1)随机分组索拉非尼安慰剂400mgb.i.d.持续给药主要终点总生存时间(OS)

－增加40％或症状进展时间(TTSP)－增加30％次要终点

进展时间(TTP)－增加67％总体疾病控制率生存质量(QoL)~560名晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2第23页,共36页，2024年2月25日，星期天SHARP：总体生存时间*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA总体生存率时间（周）危险比（索拉非尼/安慰剂）:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*1.000.750.500.250

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80有风险的患者数

索拉非尼： 299 274 241 205 161 108 67 38 12 0安慰剂： 303 276 224 179 126 78 47 25 7 2索拉非尼中位生存时间：10.7个月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂中位生存时间：7.9个月

(95%CI:29.4,39.4)第24页,共36页，2024年2月25日，星期天SHARP:

至疾病进展时间（独立评价）危险比（索拉非尼/安慰剂）：0.58

(95%CI:0.45,0.74)

p=0.000007索拉非尼

中位至疾病进展时间：5.5个月

(95%CI:18.0,30.0)安慰剂

中位至疾病进展时间：2.8个月(95%CI:11.7,17.1)无疾病进展率时间（周）1.000.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 有风险的患者数：

索拉非尼： 299 196 126 80 50 28 14 82安慰剂： 303 192 101 57 31 12 8 2 1LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA第25页,共36页，2024年2月25日，星期天SHARP：RECIST评价的最好应答

（独立评价）索拉非尼安慰剂n(%)n(%)患者总数299303总体应答完全应答(CR)00部分应答(PR)

7(2.3)

2(0.7)疾病稳定(SD)211(71)204(67)疾病进展(PD)

54(18)

73(24)4个月时的无疾病进展率(%)6242治疗持续时间(中位时间，周)23

19LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USAFHSI8-TSP：治疗组间无统计学差异。第26页,共36页，2024年2月25日，星期天药物安全性治疗相关的严重不良反应（SAE，%）5254药物相关SAE（％）139药物相关不良反应（％）AllGrade3/4AllGrade3/4

腹泻398/-

112/-疼痛（腹部）82/-3<1/-体重减轻92/-<10/-

厌食14<1/-31/-

恶心11<1/-81/-

手足皮肤反应218/-3<1/-呕吐51/-3<1/-

脱发140/-20/-

肝功能障碍<1<1/-00/-

出血7<1/-4<1/<1索拉非尼N＝297安慰剂N＝302第27页,共36页，2024年2月25日，星期天研究总结与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的生存期中位OS：46周vs34周HR0.69，p=0.00058总生存时间延长44%与安慰剂组相比，索拉非尼延长了TTP中位TTP：24周vs12周HR0.58，P=0.000007TTP延长73%索拉非尼具有良好的耐受性第28页,共36页，2024年2月25日，星期天亚太Oriental

III期临床试验设计方案试验组（Sorafenib:安慰剂）按(2:1)随即分组~222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分:0,1,2索拉非尼安慰剂400mgb.i.d连续服用疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：不良反应及严重不良反应试验室检测第29页,共36页，2024年2月25日，星期天亚太研究：结论AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延长了亚太晚期HCC患者的总生存

中位总生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014总生存延长了47%

索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间

中位至疾病进展时间：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病进展时间延长了74％

索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好

第30页,共36页，2024年2月25日，星期天总结索拉非尼是第一个能够延长HCC患者生存期的靶向治疗药物索拉非尼在不同人种、不同地域的HCC患者治疗中均显示临床获益第31页,共36页，2024年2月25日，星期天随机分组207patients*207patients*分层标准

TACE的肿瘤疗效:完全缓解或非完全缓解

东部肿瘤协作组

(ECOG)状态评分:0or1接受TACE治疗的次数:1or2主要终点TTP(改善50%)次要终点

生存时间TACE后肿瘤缩小/坏死≥25%肝动脉栓塞化疗后应用索拉非尼：

正在日本开展的III期临床试验方案设计索拉非尼安慰剂

T

A

C

E第32页,共36页，2024年2月25日，星期天8周后随机化分层：

-治愈tx前

-地域-CP状态索拉非尼400mgbid安慰剂