八章对氨基苯甲酸酯酰苯胺类局麻药物分析

第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析芳香胺(Aromaticamines)芳胺类

芳烃胺类（1）（2）苯佐卡因benzocaine,盐酸普鲁卡因procainehydrochloride扑热息痛paracetamol,

盐酸利多卡因lidocainehydrochloride肾上腺素adrenaline,盐酸多巴胺dopaminehydrochloride（1）（2）马来酸依那普利EnalaprilMaleate雷米普利Ramipril本章重点掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构和性质，代表性药物的鉴别、检查和含量测定的基本原理与方法。熟悉对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的杂质结构、危害、检查方法与含量限度。了解影响对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物稳定性的主要因素。局麻药物它是一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。局麻药物亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物

苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物酰化NHCO盐酸布比卡因盐酸利多卡因盐酸罗哌卡因盐酸妥卡尼三、主要理化性质1.对氨基苯甲酸酯类

苯佐卡因(benzocaine),盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride),盐酸丁卡因(tetracainehydrochloride).化学性质1.

芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等2.水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→对丁氨基苯甲酸，其余药物→对氨基苯甲酸3.

弱碱性：脂烃胺侧链为叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4.

溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。2.酰胺类苯胺的酰基衍生物对乙酰氨基酚(paracetamol),醋氨苯砜(acedapsone),盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride),盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)化学性质水解

显伯胺基特性、水解产物易酯化：硫酸介质中与乙醇反应，发出醋酸乙酯的香味（共性）酚羟基特性

对乙酰氨基酚三氯化铁呈色反应（紫堇色），区别于结构中无酚羟基的同类药物弱碱性：叔胺氮原子、伯胺氮原子；利多卡因、布比卡因叔胺氮原子＋生物沉淀剂→沉淀，对乙酰氨基酚无此反应酰胺氮原子与金属离子（铜、钴离子）络合显色5.吸收光谱特性：对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸收光谱和红外光谱行为。6.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难溶于有机溶剂。第二节鉴别试验

（一）重氮化－偶合反应（二）金属离子反应（三）水解产物反应（四）制备衍生物测定熔点（五）吸收光谱特征芳伯氨基：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺

NaNO2/HCl碱性β-萘酚有色偶氮染料（橙黄到猩红色）潜在芳伯氨基：对乙酰氨基酚、醋氯苯砜盐酸或硫酸加热水解NaNO2/HCl碱性β-萘酚有色偶氮染料（红色）一、重氮化－偶合反应区别盐酸丁卡因：（乳白色）1）与铜、钴离子反应（芳酰氨的特征）芳酰胺结构，在Na2CO3中与CuSO4生成蓝紫色，转溶氯仿中显黄色。二、与金属离子反应盐酸利多卡因盐酸利多卡因在酸性溶液中与氯化钴生成亮绿色

细小钴盐沉淀2）羟肟酸铁盐反应

基于普鲁卡因胺分子中的

芳酰胺结构。芳酰胺羟肟酸三、水解反应盐酸普鲁卡因白色沉淀二乙氨基乙醇白色沉淀（能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色）（加热变为油状物）苯佐卡因黄色沉淀1.盐酸利多卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因 （mp.228~232℃）

盐酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因 （mp.194℃）2.盐酸丁卡因

25％硫氰酸铵溶液/5％醋酸溶液 丁卡因硫氰酸盐 （mp.131℃）四、制备衍生物测熔点

硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因

白色结晶强酸制弱酸五、吸收光谱特征-紫外特征吸收光谱1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L%盐酸中于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.482.在规定的浓度测定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm处有最大吸收。

盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺波数cm-1

波数cm-1

酯羰基υC=O1692 υC=O1640（酰胺I带)酯基υC-O1271,1170,1115－二乙胺盐υN-H25852645（胺基略向高波数）－1550（δN-H

酰胺Ⅱ带）

－1280（υN-H酰胺Ⅲ带）

五、吸收光谱特征-红外吸收光谱（P244)一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。检查方法：HPLC(2010版）黄色第三节特殊杂质检查亚硝酸钠滴定法非水溶液滴定法分光光度法HPLC第四节含量测定(Assay)一、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）1.原理：本类药物结构中具有的或水解后产生的芳伯胺基在酸性条件下可与亚硝酸钠反应。测定的主要条件：1、加入适量溴化钾加快反应2、加入过量盐酸1:2.5~63、室温10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面2/3下滴定终点指示方法：1、永停法；2、外指示剂法（碘化钾－淀粉）（1）加入适量溴化钾加快反应反应速度与酸的种类及酸度的关系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（2）K1>K2300倍加入适量溴化钾加快反应HCl+KBr→HBr+KCl2.测定的主要条件：重氮化反应机制：NaNO2+HCl→HNO2+NaCl HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

氯化亚硝酰Ar-NH2•HClAr-NH2

Ar-NH-NO（慢，控速步骤）

Ar-N=N-OH（快）

[Ar-N≡N]+Cl-

（快）

芳伯胺基多反应快（2）酸度：加过量盐酸加速反应芳伯氨基：酸的摩尔比为1:2.5～6酸度不足，则生成偶氮氨基化合物酸度太高：阻碍氨基的游离，且使亚硝酸分解。盐酸作用过量盐酸加速重氮化反应；与亚硝酸钠生成亚硝酸，最后生成重氮盐，重氮盐在酸性中稳定；防止偶氮氨基化合物3）反应速度与温度的关系：温度：升高，反应速度加快；HNO2分解加快；温度过高，重氮盐分解[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl

Ch.P：室温（10～30℃），一般15℃以下结果较准确

4）反应速度与滴定速度的关系：反应为分子反应，速度较慢;滴定不宜过快，近终点更要慢滴;

为避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解，将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入近终点体积。

加1d后需搅拌1～5分钟，再确定终点。3．终点指示方法：外指示剂法、内指示剂、电位法、永停滴定法（2010版）永停滴定法（死停法）（Ch.P）两个相同的铂电极插入滴定液中在两个电极间外加一个电压（Ch.P

50mv）观察滴定过程中两个电极间的电流变化以电流的变化确定滴定终点仪器装置:若电极在溶液中极化，则在未到滴定终点前，仅有很小或无电流通过；当到达终点时，滴定液略有过剩，使电极去极化，溶液中即有电流通过，电流计指针突然偏转，不再回复。二、非水溶液滴定法基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：三、分光光度法P250-251此法主要用于盐酸利多卡因注射液的测定。

色谱条件：

色谱柱：C18

流动相为乙腈－磷酸缓冲液(50:50)UV检测：254nm.四、HPLC法P2511.盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化—偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应练习12.采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素

练习24.下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因

练习35.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加Br

B.生成NO+·Br

，加快反应速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行

练习45.中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法

练习56．亚硝酸钠滴定法中，