消化性溃疡产生病因机制和治疗原则综述

消化性溃疡病因及发病机制治疗方针和原则摘要：消化性溃疡(PU)是全球常见病，约有1/10人口一生中曾患此病，为更好地对其进行防治，国内外学者重点研究了其病因和发病机制并提出了各种理论和学说.到目前为止，Shay提出的胃及十二指肠内攻击因子与防御因子平衡失调理论仍占主导地位，“无酸无溃疡”学说仍为众人所重视.Shay提出的胃及十二指肠内存在的防御因子包括：粘液(mucus)、重碳酸盐(bicarbonate)、血流(bloodflow)、细胞更新(cellturnover)，攻击因子包括：酸(acid)、蛋白酶(pepsin)、胆汁(bile)，胃泌素(gastrin)、酒精(alcohol)、药物(drags)、吸烟(smoking).关键字：消化性溃疡病因发病机制治疗方针原则成员：冯俊豪；邓丽婷戴敏芳2潘艺朝2008112047；巢华2008112048董洁艺2008112049一、：消化性溃疡的概念消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关得名。二、消化性溃疡病因及发病机制消化性溃疡的发生是对胃十二指肠粘膜有损害作用的侵袭因素增强或防御-修复因素之间失去平衡，导致胃酸-胃蛋白酶自身消化，损伤黏膜组织的结果。近年来的实验与临床研究表明胃酸分泌过多幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节胃排空延缓和胆汁反流胃肠肽的作用遗传因素药物因素环境因素和精神因素等都和消化性溃疡的发生有关【发病机理】（一）胃酸分泌过多

盐酸是胃液的主要成分由壁细胞分泌受神经体液调节已知壁细胞内含有3种受体即组胺受体（hirstaminereceptors）胆碱能受体（cholinergicreceptors）和胃泌素受体（gastrinreceptors）分别接受组胺乙酰胆碱和胃泌素的激活当壁细胞表面受体一旦被相应物质结合后细胞内第二信使便激活进而影响胃酸分泌壁细胞内有2种主要第二信使：cAMP和钙壁细胞膜内受体在与组胺结合后与兴奋性GTP-结合蛋白（stimulatoryGTP-bindingprotein）偶联激活腺苷酸环化酶后者催化ATP转化为cAMPcAMP然后激活一种蛋白激酶使一种尚未阐明的细胞内蛋白质磷酸化最后导致壁细胞内H+K+-ATP酶（又称氢离子泵或质子泵）激活促进酸分泌乙酰胆碱受体和胃泌素受体在分别与乙酰胆碱和胃泌素结合后与GTP结合蛋白偶联激活膜结合性磷脂酶C该酶催化膜内磷脂分解生成三磷酸肌醇（inositoltrisphosphate,IP3）和二乙烯甘油（diacylglycerol）IP3促使细胞内储池释放钙再激活H+K+-ATP酶促使H+分泌乙酰胆碱也能增加细胞膜对钙的通透性胃泌素和乙酰胆碱能促进肠嗜铬样细胞（ECL）释放组胺它们能与组胺具有协同作用壁细胞表面尚有生长抑素物质兴奋后与抑制性膜受体Gi结合经过抑制性GTP结合蛋白（inhibitoryGTP-bindingprotein）抑制腺苷酸环化酶从而减少细胞内cAMP水平使壁细胞分泌H+减少壁细胞的受体兴奋不管接受哪种刺激最后均通过第二信使——cAMP和Ca2+影响壁细胞顶端的分泌性膜结构及质子泵——H+K+-ATP酶使H+分泌增加或减少胃质子泵（protonpump）是一种氢离子ATP酶依赖ATP提供能量它是反转运泵（counter-transportpump）催化细胞内H+和细胞外K+的等量交换；它能在壁细胞内外产生400万∶1的H+梯度这一梯度远超过体内其他部位（如结肠肾皮质集合管）质子泵所产生的梯度在静态壁细胞内质子泵存在于细胞浆的光面管泡（tubulovesicles）内壁细胞兴奋后含质子泵的管泡移向细胞的顶端管泡膜与顶端的胞膜融合使顶端膜面积增加顶端膜缩回后便形成分泌性小管（Secretorycanaliculus）并汇入腺腔管管泡移动受cAMP和Ca2+所促进而膜的融合一方面伴随H+K+-ATP酶激活一方面使膜对Cl-和K+的通透性增加目前尚不了解膜上Cl-和K+的转运到底是通过各自的通道抑或通过KCl通道而实现K+Cl-共运转不管通过哪一种机制由于K+和Cl-同时向细胞外转运因此在H+K+-ATP酶催动下H+和K+交换最后引起HCl分泌壁细胞分泌盐酸浓度是恒定的为160mmol/LpH0.9但实际上胃液中pH为1.3～1.8因胃液中还有碱性粘液及反流的肠液在十二指肠溃疡的发病机理中胃酸分泌过多起重要作用“无酸就无溃疡”的论点对十二指肠溃疡是符合的十二指肠溃疡患者的胃酸基础分泌量（BAO）和最大分泌量（MAO）均明显高于常人；十二指肠溃疡绝不发生于无胃酸分泌或分泌很少的人食糜自胃进入十二指肠后在胃酸和食糜的刺激兴奋下胰腺大量分泌胰液泌素胰酶泌素促胆囊收缩素肠粘膜除分泌粘液外也释放激素如肠高血糖素肠抑胃肽（GIP）血管活性肠肽（VIP）这类激素具有抑制胃酸分泌和刺激胃泌素分泌的作用故当十二指肠粘膜释放这些激素的功能减退时则可引起胃泌素胃酸分泌增高促成十二指肠溃疡的形成胃溃疡在病程的长期性反复性并发症的性质以及在胃酸减少的条件下溃疡趋向愈合等方面均提示其发病机理与十二指肠溃疡有相似之处但是胃溃疡病人的BAO和MAO均与正常人相似甚至低于正常；一些胃粘膜保护药物（非抗酸药）虽无减少胃酸的作用却可以促进溃疡的愈合；一些损伤胃粘膜的药物如阿司匹林可引起胃溃疡以及在实验动物不断从胃腔吸去粘液可导致胃溃疡等事实均提示胃溃疡的发生起因于胃粘膜的局部由于胃粘膜保护屏障的破坏不能有效地对抗胃酸和胃蛋白酶的侵蚀和消化作用而致溃疡发生（二）幽门螺杆菌感染

HP感染是慢性胃炎的主要病因是引起消化性溃疡的重要病因在HP粘附的上皮细胞可见微绒毛减少细胞间连接丧失细胞肿胀表面不规则细胞内粘液颗粒耗竭空泡样变细菌与细胞间形成粘着蒂和浅杯样结构（三）胃粘膜保护作用

正常情况下各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃粘膜而导致溃疡形成乃是由于正常胃粘膜具有保护功能包括粘液分泌胃粘膜屏障完整性丰富的粘膜血流和上皮细胞的再生等在胃粘膜表面有大约0.25～0.5mm的粘液层这一厚度约为表面上皮细胞厚度的10～20倍约相当于胃腺深度的1/2～1/4粘液在细胞表面形成一非动层（unstirredzone）；粘液内又含粘蛋白其浓度约30～50mg/ml粘液内所含的大部分水分填于粘蛋白的分子间从而有利于阻止氢离子的逆弥散胃表面上皮细胞还能分泌重碳酸盐其分泌量约相当于胃酸最大排出量的5%～10%胃分泌HCO3-的过程依赖于代谢能量细胞内CO2和H2O在碳酸酐酶的作用下生成HCO3-；后者穿越管腔内膜与Cl-交换而分泌入胃腔中；细胞的基底侧膜内有Na+K+-ATP酶在该酶作用下细胞外保持Na+的高浓度Na+再弥散入细胞内作为交换在HCO3-形成过程中生成的H+得以排出细胞外无论是粘液抑或重碳酸盐单独均不能防止胃上皮免受胃酸和胃蛋白酶的损害两者结合则形成有效的屏障粘液作为非流动层而起缓冲作用；在粘液层内重碳酸盐慢慢地移向胃腔中和慢慢地移向上皮表面的酸从而产生-跨粘液层的H+梯度胃内pH为2.0的情况下上皮表面粘液层内pH可保持7.0这一梯度的形成取决于碱分泌的速率及其穿过粘液层的厚度而粘液层的厚度又取决了粘液新生和从上皮细胞表面丢失入胃腔的速率上述因素中任何一个或几个受到干扰pH梯度便会减低防护性屏障便遭到破坏（四）胃排空延缓和胆汁反流

胃溃疡病时胃窦和幽门区域的这种退行性变可使胃窦收缩失效从而影响食糜的向前推进胃排空延缓可能是胃溃疡病发病机理中的一个因素十二指肠内容物中某些成分如胆汁酸和溶血卵磷脂可以损伤胃上皮十二指肠内容物反流入胃可以引起胃粘膜的慢性炎症受损的胃粘膜更易遭受酸和胃蛋白酶的破坏胃溃疡病时空腹胃液中胆汁酸结合物较正常对照者的浓度显著增高从而推想胆汁反流入胃可能在胃溃疡病的发病机理中起重要作用（五）胃肠肽的作用

已知许多胃肠肽可以影响胃酸分泌但只有胃泌素与消化性溃疡关系的研究较多关于胃泌素在寻常的消化性溃疡发病机理中所起的作用尚不清楚（六）遗传因素

现已一致认为消化性溃疡的发生具有遗传素质而且证明胃溃疡和十二指肠溃疡病系单独遗传互不相干胃溃疡患者的家族中胃溃疡的发病率较正常人高3倍；而在十二指肠溃疡患者的家族中较多发生的是十二指肠溃疡而非胃溃疡（七）药物因素

某些解热镇痛药抗癌药等如消炎痛保泰松阿司匹林肾上腺皮质激素氟尿嘧啶氨甲喋呤等曾被列为致溃疡因素在上述药物中对阿司匹林的研究比较多结果表明规律性应用阿司匹林的人容易发生胃溃疡病有人指出规律性应用阿司匹林者较之不用阿司匹林者胃溃疡病的患病率约高3倍肾上腺皮质类固醇很可能与溃疡的生成和再活动有关一组5331例研究结果表明皮质类固醇治疗超过30天或强的松总量超过1000mg时可引起溃疡在既往有溃疡病史的病人可使疾病加重非类固醇抗炎药如消炎痛保泰松布洛芬萘普生等也可在不同程度上抑制前列腺素的合成从而在理论上可以产生类似阿司匹林的临床效应利血平等药具有组胺样作用可增加胃酸分泌故有潜在致溃疡作用（八）环境因素

吸烟可刺激胃酸分泌增加一般比不吸烟者可增加91.5%；吸烟可引起血管收缩并抑制胰液和胆汁的分泌而减弱其在十二指肠内中和胃酸的能力导致十二指肠持续酸化；烟草中烟碱可使幽门括约肌张力减低影响其关闭功能而导致胆汁反流破坏胃粘膜屏障消化性溃疡的发病率在吸烟者显著高于对照组在相同的有效药物治疗条件下溃疡的愈合率前者亦显著低于后者因此长期大量吸烟不利于溃疡的愈合亦可致复发食物对胃粘膜可引起理化性质损害作用暴饮暴食或不规则进食可能破坏胃分泌的节律性据临床观察咖啡浓茶烈酒辛辣调料泡菜等食品以及偏食饮食过快太烫太冷暴饮暴食等不良饮食习惯均可能是本病发生的有关因素（九）精神因素

根据现代的心理-社会-生物医学模式观点消化性溃疡属于典型的心身疾病范畴之一心理因素可影响胃液分泌三消化性溃疡治疗方针和原则（一）内科基本治疗1.生活

消化性溃疡属于典型的心身疾病范畴心理-社会因不经对发病起着重要作用因此乐观的情绪规律的生活避免过度紧张与劳累无论在本病的发作期或缓解期均很重要当溃疡活动期症状较重时卧床休息几天乃至1～2周2.饮食

在H2受体拮抗剂问世以前饮食疗法曾经是消化性溃疡的唯一或主要的治疗手段1901年Lenhartz指出少食多餐对病人有利其后Sippy饮食疗法问世并一直被在临床上沿用达数十年之久Sippy饮食主要由牛奶鸡蛋奶油组成以后还包括了一些“软”的非刺激性食物其原理在于这些食物能够持久地稀释和中和胃酸对消化性溃疡患者的饮食持下列观点：①细嚼慢咽避免急食咀嚼可增加唾液分泌后者能稀释和中和胃酸并可能具有提高粘膜屏障作用；②有规律的定时进食以维持正常消化活动的节律；③当急性活动期以少吃多餐为宜每天进餐4～5次即可但一俟症状得到控制应鼓励较快恢复到平时的一日3餐；④饮食宜注意营养但无需规定特殊食谱；⑤餐间避免零食睡前不宜进食；⑥在急性活动期应戒烟酒并避免咖啡浓茶浓肉汤和辣椒酸醋等刺激性调味品或辛辣的饮料以及损伤胃粘膜的药物；⑦饮食不过饱以防止胃窦部的过度扩张而增加胃泌素的分泌3.镇静

对少数伴有焦虑紧张失眠等症状的病人可短期使用一些镇静药或安定剂4.避免应用致溃疡药物

应劝阻病人停用诱发或引起溃疡病加重或并发出血的有关药物包括：①水杨酸盐及非类固醇抗炎药（NSAIDs）；②肾上腺皮质激素；③利血平等如果困风湿病或类风湿病必须用上述药物应当尽量采用肠溶剂型或小剂量间断应用同时进行充分的抗酸治疗和加强粘膜保护剂（二）药物治疗

治疗消化性溃疡的药物主要包括降低胃酸的药物根除幽门螺杆菌感染的药物和增强胃粘膜保护作用的药物1.降低胃酸的药物

包括制酸药和抗分泌药两类制酸药与胃内盐酸作用形成盐和水使胃酸降低种类繁多有碳酸氢钠碳酸钙氧化镁氢氧化铝三硅酸镁等其治疗作用在于：①结合和中和H+从而减少H+向胃粘膜的反弥散同时也可减少进入十二指肠的胃酸；②提高胃液的pH降低胃蛋白酶的活性胃液pH1.5～2.5时胃蛋白酶的活性最强制酸药分可溶性和不溶性两大类碳酸氢钠属于可溶性其他属于不溶性前者止痛效果快但长期和大量应用时副作用较大含钙铋铝的制酸剂可致便秘镁制剂可致腹泻常将二种或多种制酸药制成复合剂以抵消其副作用抗分泌药物主要有组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂两类（1）组胺H2受体拮抗剂：组胺H2受体拮抗剂选择性竞争H2受体从而使壁细胞内cAMP7产生及胃酸分泌减少故对治疗消化性溃疡有效（2）质子泵抑制剂：胃酸分泌最后一步是壁细胞分泌膜内质子泵驱动细胞H+与小管内K+交换质子泵即H+K+-ATP酶质子泵抑制剂可明显减少任何刺激激发的酸分泌2.HP感染的治疗

对HP感染的治疗主要是应用具有杀菌作用的药物清除指药物治疗结束时HP消失根除指药物治疗结束后至少4周无HP复发临床上要求达到HP根除消化性溃疡的复发率可大大降低体外药物敏感试验表明在中性pH条件下HP对青霉素最为敏感对氨基糖甙类四环素类头孢菌素类氧氟沙星环西沙星红霉素利福平等高度敏感；对大环内酯类呋喃类氯霉素等中度敏感；对万古霉素有高度抗药性但HP对铋盐中度敏感3.加强胃粘膜保护作用的药物

已知胃粘膜保护作用的减弱是溃疡形成的重要因素近年来的研究认为加强胃粘膜保护作用促进粘膜的修复是治疗消化性溃疡的重要环节之一（1）胶态次枸橼酸铋（GBS）

商品名De-Nol德诺迪乐CBS对消化性溃疡的疗效大体与H2受体拮抗剂相似CBS在常规剂量下是安全的口服后主要在胃内发挥作用仅约0.2%吸收入血严重肾功能不全者忌用该药少数病人服药后出现便秘恶心一时性血清转氨酶升高等（2）前列腺素E：是近年来用于治疗消化性溃疡的一类药物前列腺素具有细胞保护作用能加强胃肠粘膜的防卫能力但其抗溃疡作用主要基于其对胃酸分泌的抑制（3）硫糖铝：硫糖铝是硫酸化二糖和氢氧化铝的复合物在酸性胃液中凝聚成糊状粘稠物可附着于胃十二指肠粘膜表面与溃疡面附着作用尤为显著（4）表皮生长因子（EGF）：EGF是一种多肽由唾液腺Brunner腺和胰腺分泌EGF不被肠道吸收能抵抗蛋白酶的消化在粘膜防御和创伤愈合中起重要作用EGF不仅能刺激粘膜细胞增殖维护粘膜光整还可增加前列腺素巯基和生长抑素的释放胃肠外的EGF还能抑制壁细胞的活力和各种刺激引起的酸分泌（5）生长抑素：生长抑素能抑制胃泌素分泌而抑制胃酸分泌可协同前列腺素对胃粘膜起保护作用主要应用于治疗胃十二指肠溃疡并发出血4.促进胃动力药物

在消化性溃疡病例中如见有明显的恶心呕吐和腹胀实验室检查见有胃潴留排空迟缓胆汁返流或胃食管反流等表现应同时给予促进胃动力药物如（1）甲氧氯普胺（Metoclopramide）；（2）多潘立酮（Domperidone）；（3）西沙必利（cisapride）5.药物治疗的抉择

当今用以治疗消化性溃疡的药物种类众多新的药物又不断问世如何抉择尚无统一规范以下意见可供临床参考（1）药物的选用原则：组胺H2受体拮抗剂可作为胃十二指肠溃疡的首选药物抗酸剂和硫糖铝也可用作第一线药物治疗但疗效不及H2受体拮抗剂前列腺素拟似品misoprostol主要预防NSAIDs相关性溃疡的发生奥美拉唑可用作第一线药物但在更多的情况下用于其他药物治疗失败的顽固性溃疡HP阳性的病例应采用双联或三联疗法根除HP感染（2）难治性和顽固性溃疡的治疗：经正规内科治疗无明显效果包括溃疡持久不愈合或在维持治疗期症状仍复发或发生并发症者称难治性溃疡；十二指肠溃疡经8周胃溃疡12周治疗而未愈合者称为顽固性溃疡这时可尝试增加H2受体拮抗剂的剂量或应用奥美拉唑后者可使90%的顽固性溃疡愈合铋剂和抗生素联合治疗清除HP感染对某些顽固性溃疡也有一定效果如果药物治疗失败宜考虑手术（3）NSAIDs相关性溃疡的治疗：阿斯匹林和其他NSAIDs能抑制粘膜合成前列腺素消弱细胞保护作用增加粘膜对损伤的敏感性导致消化性溃疡尤其是胃溃疡相当多的胃溃疡病人尤其是老年人有服用NSAIDs病史NSAIDs性溃疡常无症状（50%）不少病人以出血为首发症状NSAIDs性溃疡发生后应尽可能停用NSAIDs或减量或换用其他制剂H2受体拮抗剂对此种溃疡的疗效远较对一般的溃疡为差有人认为奥美拉唑（40mg/d）有良好效果不管是否停用NSAIDs均可使溃疡愈合Misoprostol单用或H2受体拮抗剂合用已被证明有助于溃疡愈合（4）溃疡复发的防治：消化性溃疡是一慢性复发性疾病约80%的溃疡病治愈后在一年内复发五年内复发率达100%如何避免复发是个尚未解决的问题已经认识到吸烟胃高分泌长期的病史和以前有过并发症使用致溃疡药物幽门螺杆菌感染是导致溃疡复发的重要危险因素临床上对每一个消化性溃疡病人要仔细分析病史和作有关检查尽可能地消除或减少上述危险因素（5）消化性溃疡的维持治疗：由于消化性溃疡治愈停药后复发率甚高并发症发生率较高而且自然病程长达8～10年因此药物维持治疗是个重要的实施有下列三种方案可供选择：①正规维持治疗：适用于反覆复发症状持久不缓解合并存在多种危险因素或伴有并发症者维持方法：西咪替丁400mg雷尼替丁150mg法莫替丁20mg睡前一次服用也可口服硫糖铝1g每日2次正规长程维持疗法的理想时间尚难定多数主张至少维持1～2年对于老年人预期溃疡复发可产生严重后果者可终身维持②间隙全剂量治疗：在病人出现严重症状复发或内镜证明溃疡复发时可给予一疗程全剂量治疗据报告约有70%以上病人可取得满意效果这种方法简便易行易为多数病人所接受③按需治疗：本法系在症状复发时给予短程治疗症状消失后即停药对有症状者应用短程药物治疗目的在于控制症状而让溃疡自发愈合事实上有相当多的消化性溃疡病人在症状消失后即自动停药按需治疗时虽然溃疡愈合较慢但总的疗效与全程治疗并无不同下列情况不适此法：60岁以上有溃疡出血或穿孔史每年复发2次以上以及合并其他严重疾病者（三）并发症的治疗1.大量出血

消化性溃疡病并发大量出血常可引起周围循环衰竭和失血性贫血应当进行紧急处理：①输血输液补充血容量纠正休克和稳定生命体征是重要环节；②同时给予全身药物止血如生长抑素25μg稀释后静脉滴注以后每小时注入250μg治疗24～48小时有止血作用组胺H2受体拮抗剂能减少胃酸分泌有助于止血溃疡愈合可选择西咪替丁0.8g/d或法莫替丁40mg/d溶于500ml葡萄糖中静脉滴注也可选用质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/d加入补液中滴注；③内镜下局部止血可选用局部喷洒1‰肾上腺素液5%孟氏液凝血酶500～1000u或立止血1～2ku或者于出血病灶注射1%乙氧硬化醇高渗盐水肾上腺素或立止血或者应用电凝微波激光止血常可获得良好的疗效以下情况考虑紧急或近期内外科手术治疗：①中老年患者原有高血压动脉硬化一旦大出血不易停止；②多次大量出血的消化性溃疡；③持续出血不止虽经积极治疗措施未见效；④大量出血合并幽门梗阻或穿孔内科治疗多无效果2.急性穿孔

胃十二指肠溃疡一旦并发急性穿孔应禁食放置胃管抽吸胃内容物防止腹腔继发感染无腹膜炎发生的小穿孔可采用非手术疗法饱食后发生穿孔常伴有弥漫性腹膜炎需在6～12小时内施行急诊手术慢性穿孔进展较缓慢穿孔毗邻脏器可引起粘连和瘘管形成必须外科手术3.幽门梗阻

功能性或器质性幽门梗阻的初期其治疗方法基本相同包括：①静脉输液以纠正水电解质代谢紊乱或代谢性碱中毒；②放置胃管连续抽吸胃内潴留物72小时后于每日晚餐后4小时行胃灌洗术以解除胃潴留和恢复胃张力；③经胃灌洗术后如胃潴留已少于200ml表示胃排空已接近正常可给流质饮食；④消瘦和营养状态极差者宜及早予以全肠外营养疗法；⑤口服或注射组胺H2-受体拮抗剂；⑥应用促进胃动力药如吗丁啉或西沙必利但禁用抗胆碱能药物如何托品颠茄类因此类药物能使胃松弛和胃排空减弱而加重胃潴留（四）外科治疗

消化性溃疡的大多数经过内科积极治疗后症状缓解溃疡愈合如能根除HP感染和坚持药