基因测序行业市场分析

基因测序行业市场分析1.测序下游应用百花齐放人类对于疾病的精准诊断的需求不断提高，生命科学源头碱基对的解码使得背后机理抽丝剥茧，持续促进基因测序技术的发展，并在更多领域进行应用。测序下游应用主要分为科研及临床两大场景，其中临床端包括生殖遗传、肿瘤检测、微生物组学、传染病等，而科研端主要有人类基因组，单细胞测序、蛋白组学、药物研发、农林牧渔、消费基因组等。2016-2021年，全球龙头illumina在临床终端的收入占比持续提高，年复合增长率达到26%，科研端虽然仍然占比超过一半，但占比有所减少，我们认为长期应该关注测序技术在临床端的转换。1.1病原体测序方兴未艾感染性疾病是由细菌、病毒、真菌等病原体侵入人体，引发后续炎症甚至危及生命的临床痛点，主要包括性传播疾病、呼吸系统感染疾病、消化道疾病、血液传播疾病等。随着病原体感染阶段不同，体内会产生病原微生物遗传物质，到各类生物标志物，所以对病原体及时、准确的检测，能够给与患者更有针对性的治疗，降低诊疗成本。常见的检测手段包括PCR、mNGS、tNGS、免疫学检测和培养鉴定，与DNA/RNA、物理学检测、形态学检测相关的方法学，因为与微生物自身或其遗传物质关联较强，所以也是直接判断感染的方法学。灼识咨询数据显示，2023年国内NGS病原体检测国内市场容量为21.6亿元，略低于培养鉴定市场，质谱病原体检测应用为8.5亿。2025E-2030E的复合增长率，NGS病原体检测和质谱法分别达到25.41%和22.78%，远超传统培养鉴定方法。NGS病原体检测项目覆盖常见细菌、真菌、病毒等，以金域医学和金圻睿联合开发的靶向高通量测序（tNGS）技术平台为例，针对上呼吸道感染的上感Plus产品项目包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎链球菌、肺炎支原体等；针对下呼吸道的呼吸100产品包括金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌、分枝杆菌等。在样本收集后，根据方法不同，涉及到特异性扩增与否，得到合适的检测样本后，在测序平台进行检测。基于NGS的病原体检测包括WGS、16SrDNA测序、mNGS和tNGS：宏基因组二代测序（metagenomicNGS,mNGS）无需依赖抗体或探针设计，能够直接鉴定样品中所有生物DNA和RNA片段，囊括了病原体和大量人源宿主细胞的核酸检测,在未知、罕见病原体检测方面优势明显，单次检测病原体可达近万种，检测时间和定价仍有改善空间。病原微生物靶向测序(targetedNGS，tNGS)，结合超多重PCR扩增和高通量测序，只针对特定基因序列，主要是已知病原微生物及耐药基因的超多重PCR扩增/探针捕获，并对相关片段进行高通量测序，保证检测项目数量，与mNGS相比，检测时间缩短，降低成本，产品定制化程度高，性价比优势明显。两种方法均适用于病原学阴性的疑似肺结核、肺外结核、NTM病的诊断及鉴别，但在判定标准上，以分枝杆菌为例，由于tNGS采用的是扩增分枝杆菌多靶点分类基因的方法，与mNGS不同，特异性序列大于100条，且非单一靶点序列，推荐作为阳性阈值判定标准；其余情况则需其他方法学佐证。针对高通量测序在病原体检测中的应用规范，中华医学会呼吸病学、感染病学、儿科学分会先后发表专家共识和指南，明确NGS在各类临床场景的应用路径。2023年7月，由中国药师协会、中国医学装备协会等机构发布的《病原宏基因组高通量测序临床本地化检测规范专家共识》，就mNGS在实验室自建检测方法（LDT）形式下试点开展达成共识，从临床应用需求出发进行快速转换。截至23年10月，在NMPA官网尚未查询到获批的tNGS证书，相较mNGS价格端的优势，以及应用上的互补，使得tNGS有望在LDT背景下，持续丰富应用场景，打开测序下游应用重要端口。1.2肿瘤检测星辰大海2023年JPM医疗大会上，illumina预计NGS在肿瘤应用将在2027年达到780亿美元，2022年整体渗透率不足2%，按细分应用划分，肿瘤早筛和持续监测市场有望分别达到440亿美元和250亿美元，但目前渗透率均不足1%；伴随诊断市场预计达到90亿美元，渗透率为18%。市场规模上，高通量测序在肿瘤领域应用前景广阔，也是现有应用中最大的细分。蓝海市场应用的进一步普及，以及付费闭环的完成，是行业主要关注的要素。较为成熟的伴随诊断应用，主要是针对肿瘤患者个体情况，使用对应靶向药进行精准治疗，包括EGFR、HER2、BRCA、KRAS等靶点。Researchandmarkets显示，2021年全球伴随诊断市场为50亿美元，2021-2027年CAGR为15.22%，高于IVD行业平均增速，预计2027年全球市场达到117亿美元；2021年国内伴随诊断市场为7.41亿，2016-2021年CAGR为33.77%，假设增速维持不变，2025年市场容量有望达到23.7亿美元。主流的伴随诊断检测技术包括PCR、基因测序、免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交法(FISH)，因其技术成熟，存量仪器基数较大，对系统要求较低，PCR仍是目前主流的检测技术。截至2023年10月25日，NMPA官网共有147个获批产品与伴随诊断相关，其中PCR方法有76个，占比超过一半，高通量基因测序NGS为19个，占比12.9%。技术上，PCR以其成熟的系统，简洁的操作和较低的价格，广泛应用。NGS能与PCR形成互补，优势在于单次多基因检测，对于联检、突变、个体差异等具有优势，随着致病机理、靶向药物的持续更新，诊断和治疗的流程并非简单线性关系。2023年10月，世和基因旗下南京世和的非小细胞肺癌组织TMB检测试剂盒（可逆末端终止测序法）通过创新医疗器械特别审批上市，成为国内首个NGS大PanelIVD产品，也是首个肿瘤免疫治疗疗效预测标记物产品，多基因大panel在临床应用有望进一步普及。2023年11月，艾德生物的人类微卫星不稳定性（MSI）检测试剂盒（荧光PCR-毛细管电泳法）获批NMPA注册证，除预测实体瘤免疫治疗疗效之外，也有判断预后、化疗疗效预测等应用，是国内首个批准上市的泛实体瘤免疫治疗伴随诊断。政策端，2018年12月，北京市医保局发布《关于规范调整病理等医疗服务价格项目的通知》，率先将部分基因检测纳入医保，包括肿瘤组织DNA测序，属于乙类医保，个人承担8%；福建医保局于2022年11月，发布《关于优化脱氧核糖核酸（DNA）测序等项目价格有关问题的通知》，DNA测序医保支付90%。对于伴随诊断中付费的痛点，部分省份试点先行，支付闭环得以打通，让技术的革新普惠更多患者。需求端，国内靶向药获批数量持续增加，覆盖病种，以及同一病种涉及靶点持续也同比增加，由于政策上要求医保支付靶向药物前，必须经过靶点检测，随着靶向药的可及范围持续扩大，有望带动伴随诊断试剂应用。1.3生殖遗传技术迭代目前国内针对生殖遗传的防治策略主要基于三级预防措施，核心与WHO三级预防措施一致，旨在维护全生命周期健康，不断健全出生缺陷防治链条，提升出生人口素质。不同阶段的预防，对应的防治手段也有区别。国务院、国家卫健委等，针对出生缺陷，先后出台对应政策，并对婴儿死亡率、5岁以下儿童死亡率等指标提出梯度量化要求。基于NGS的无创产前基因检测NIPT是生殖基因检测行业里最为成熟的项目，主要针对孕期在12周以后孕妇外周血中游离胎儿的DNA，长度约为166bp，应用于21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征。目前产品迭代至NIPTPlus，进一步增加其他染色体非整倍体检测、10M以上的缺失/重复等，涉及病种进一步扩大到近百种。华大基因、贝瑞和康、安诺优达是国内NIPT主要服务提供商，而以北美为代表的成熟市场，则是Sequenom、Verinate、Natera为首。以华大基因为例，公司2010年12月完成国内首例临床样本检测，截至2022年底，公司年报显示累计为超过1,263万人提供NIPT检测。国内NIPT市场规模预计自2021年的32亿元增长到2025年的58亿元，CAGR16.0%。国家卫健委数据显示国内新生儿出生率持续走低，行业增长驱动力来自常规NIPT产品渗透率的提升，以及NIPTPlus等高值产品的替换。国内各省市，相继出台政策，支持NIPT的落地和付费闭环，而NIPTPlus目前尚未有NMPA获批产品，渗透率仍有较大提升空间。国家卫生健康委发布《2022年我国卫生健康事业发展统计公报》显示，2022年国内新生儿数量为956万，相较2021年的1062万下滑9.98%，连续6年下滑，新生儿的减少是对高通量在生殖检测类应用前景主要的顾虑。与出生人口下降对应的是，2016-2023E，国内不孕不育率逐步提高，从15.0%，提升至18.2%，较1997年的3.5%明显提高。通过辅助生殖，将配子、合子、胚胎进行人工操作，实现受孕目的，胚胎植入前针对基因突变、染色体数量/机构异常的检测，能够帮助筛选合适、健康的胚胎移植。对应检测手段包括PGD,PGS,PGT，2017年美国生殖医学学会（ASRM）、欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）等国际学术组织倡议，将检测技术统一为胚胎植入前基因检测PGT(PreimplantationGeneticTesting),针对不同适应症，以PGT-SR、PGTM、PGT-A进行区分。沙利文数据预计2023年，国内辅助生殖渗透率为9.2%，相较同期欧洲、美国的渗透率36.0%、33.0%仍有较大差距。随着2019年国家药监局将PGT-A试剂首次纳入国家强制性医疗器械行业标准，对辅助生殖配套检测的监管逐步规范化。继2020年2月贝康医疗获批PGT-A首证后，相继有2款产品获批，为技术推广奠定基础。贝康医疗招股书数据显示，2023年国内PGT试剂市场有望达到10.40亿元，2025E-2030E年行业年复合增长率为34.2%，预计2030年有望达到146.72亿元，其中PGT-SR、PGT-M、PGT-A分别为41.60、44.48、60.65亿元，对应2025E-2030E年复合增长率分别为37.1%、41.8%、28.4%。生殖技术自身持续迭代，以及往临床更早阶段的覆盖，使得生殖遗传仍是测序下游应用最为重要的一环。2.不同阶段测序厂家发展的启示通过对illumina历史各个阶段产品研发、产线收入结构的回顾，我们认为在基因测序高速增长赛道，技术的迭代相较其他医疗器械更快，对于新产品的期待，到产品落地的认可，一定程度会反馈到公司市场表现。设备端的增长具有前瞻性，对于后续耗材的持续增长提供坚实的基础，亦可能作为估值的前置指标，对国内公司的长期价值，有所启示。2020-2023Q3，华大智造、illumina(ILMN)、OxfordNanopore(ONT)、PacificBiosciences(PACB)等四家已经上市的测序设备公司财务指标横向对比。Illumina和华大智造两家一线梯队的厂家，由于产品形成规模优势，在毛利率指标上相对领先，但较illumina，华大智造仍有提升空间，预计有望随着试剂占比提升进一步提高毛利率。华大智造和illumina在研发费用率上差别不大，新系统的问世对当年研发费用的提高影响明显，因为行业迭代较快，需要持续投入研发维持领先位置，我们认为研发费用率不会显著下降，而对于ONT和PACB等追赶品牌，将研发费用率控制在30%以内是中短期目标。2023Q1-3，华大智造销售+管理费用率达到41.39%，主要与海外重点市场团队建设相关，对于市场早期开拓是必要支出。我们认为随着收入规模提高，短期销售+管理费用目标在25%以内，将促进利润率的改善。华大智造研发和销售人员占比均高于illumina，也从侧面印证目前相关费用较高，中长期仍有优化空间。而处于追赶位置的ONT和PACB，研发和销售人员合计占公司的比例较高，短期对利润仍有影响。2.1产品迭代夯实测序龙头地位自2007年在GA系列仪器引入SBS测序后，illumina平均每年推出一款新机型，形成HiSeq、MiSeq、NextSeq、NovaSeq等不同系列平台，覆盖高、中、低测序通量，以满足不同客户群体需求。2022年，NovaSeqX正式推出，官方介绍XLEAP-SBS技术的首次引入，循环时间缩短2倍，准确性提升3倍，双流动槽，测序数据量达到16Tb，加速测序成本下降。通过流动槽（Flowcell）的迭代，每平方毫米有效Cluster数量显著提升，使得设备体积变化有限的情况下，通量提升。同为NovaSeq6000系列，S4流动槽较SP流动槽通量提升6倍以上，用于人类基因组项目，单Gb测序成本优势明显；每年各类流动槽自身成本也在持续优化。2012-2022年，在存量装机超过2400台后，illumina在20多年间，每年新增装机保持在2000台左右。随着NextSeq中通量、MiSeq等低通量系统的完善，以及下游临床应用的持续丰富，2022年，illumina年度新装机超过3000台。仪器型号分布上，自2012年起，MiSeq为代表的低通量系统占比接近50%，随着MiniSeq、iSeq等针对临床应用的低通量系统陆续上市，2017年低通量系统存量装机占比达到60%，并逐年占比小幅提升，每年新装机数量中也是低通量系统贡献最大；高通量系统增长主要来自NovaSeq对HiSeq的替换以及大客户的拓展；NextSeq系列中通量设备对每年新装机贡献也较大，尤其是针对用户场景，进一步区分NextSeq550和NextSeq1000/2000后，年新装机接近翻倍增长。2012-2022年，illumina设备及耗材收入增长趋势基本一致，2014年，NextSeq系列的问世，使得当年设备收入增长达到51.3%。产品定位填补HiSeq和MiSeq中间的空隙，灵活的下游应用厂家政策，NextSeq迅速成为明星机型，受到用户及市场认可，截至2022年，存量机型约有30%是NextSeq系列。在高增的测序行业，产品迭代节奏快，市场对于新产品期待值较高，设备需求的提升一定程度反映到市场变化，2018年NovaSeq6000、iSeq及2021年NovaSeqX持续带动市场关注。通过测序设备的推广普及，对后续耗材产出，及公司形成长期营收具有明显贡献，illumina耗材收入占比在10年间持续提高，2016年，公司存量仪器达到约9700台，中低通量存量仪器占比超过75%，耗材和设备的收入占比接近6.5：2，与稳态下7：2水平较为接近，而后续装机台数的持续增长，对于收入机构的影响逐步减小。2.2成熟市场如何给测序设备公司定价剔除上市后三年的业务摸索和市场溢价的影响，回顾illumina2003-2023年股价和市销率PS的变化，有四个时段估值取得区间高值：2011.2-2011.4，PS估值首次超过10倍，主打低通量临床市场机型MiSeq上市；公司自2007年收购Solexa布局测序，整体收入于2011年突破10亿美元；2014.2-2015.8，PS估值进一步突破15倍，公司产品端相继发布临床热门机型NextSeq500/550，以及超高通量系统HiSeqXTen和HiSeq3000/4000，WGS成本降至1000美元;财务端，14Q1,收入增长指引从15-17%调高至21-23%，Q3进一步调高至30%，全年取得31%收入同比增长，利润同比大幅增长182%，整体毛利率从64.16%提升至69.72%；2018.7-2019.7，大背景美股回调下，当年医药具备防御属性，整体维稳，公司估值突破15倍PS后，高点达到17.38倍，市场对NovaSeq6000系统商业化推广给予肯定，新系统为单个基因组的成本降至100美元奠定基础，摩尔定律持续兑现；Grail、Pacbio收购预期推动上涨；2020.5-2021.11，突破15倍PS，高点22.74，疫情影响逐步消退，2021年收入同比增长接近40%，反弹带动估值达到历史新高。2021年9月，同为测序上游设备厂家的OxfordNanopore登陆伦交所，聚焦三代测序Nanopore上市之前便受到市场的关注，并在上市后取得最高51.59倍PS的估值，仍处于亏损状态，以及疫情产品需求降低带来表观收入下滑，使得公司股价持续下滑。综合2021-2023年，Nanopore上市后的平均估值达到19.39倍，成熟市场对成长型技术能够给与一定估值溢价。无独有偶，同为测序上游设备厂家，产品定位三代测序的太平洋生物科学(PacificBiosciences:PACB)在21-23年间，PS估值一度达到61.47倍，平均PS估值为19.57倍，这一期间，公司分别亏损1.81亿美元、3.14亿美元、1.58亿美元，但持续推出系产品，继原有长度长系统Sequel，PacBio持续开发了Revio和Onso系统，丰富产品矩阵。2023年JPM大会上，公司披露2022年获得76份新Revio测序仪订单，Sequel系列出货138台，设备收入为4870万美元，收入占比从21年的46.84%下降到37.96%。综合illumina、ONT、PacBio历史估值和发展，我们认为处于高速发展阶段的测序上游设备厂家，估值水平处于15-19倍PS之间。2.3打开国产测序品牌成长上限2022年，华大智造先后推出临床级测序系统E25和G99，为小型靶向panel、低深度WGS、宏基因组等临床主要应用提供适宜解决方案；2023年2月，全球重磅发布的T20，将测序通量提升至最高72Tb，每年可以产生多达5万个WGS，将单个人全基因测序成本降低至100美元以内，定位科研端超高深度基因组学、多组学和时空组学测序，公司产品矩阵进一步丰富，形成低、中、高通量三大系列。除2020年受疫情影响新装机外，2019-2023H1，华大智造测序产线设备收入持续增长，存量装机对耗材增长有所带动，尤其是2021年测序设备及耗材收入均实现翻倍增长，但我们认为阶段高增与疫后需求反弹，以及价格较高的高通量设备推广有关，随着公司各类测序型号逐步补全，面向不同用户的常规推广，对全线仪器带动作用更为明显，测序设备收入有望持续维持高增。2020-2022年，华大智造国内市场新装机占比持续提升，从12.6%提高至39.0%，并于2022年首次超过illumina，夯实国产测序龙头位置，截至2023H1，公司全球累计销售装机数量超2,910台，持续稳定的新装机，使得公司产品在更多终端普及，对后续耗材的持续增长打下良好基础。值得注意的是，公司存量装机较illumina全球存量23,000台的装机仍有较大差距，随着欧美专利争议落地，主流市场推广稳步进行，公司测序仪器装机或将加速，中短期仍是由设备主导的产线增长。2023年9月，华大智造DNBSEQ-G99产品获批NMPA医疗器械注册证，该产品2FC设计，意味着FCA和FCB工作并行，例如FCA在PE150测序模式下，FCB工作在SE100测序模式，互不影响，对于终端用户，无需等待样本凑齐上机，单机同时运行不同检测项目对中小客户满足临床需求友好。通过“信号点正三角形矩阵排列”测序芯片和超分辨率物镜、快速的生化反应、快速的升降温等技术迭代，G99系统中DNB加载效率提升68%，秒级生化孵育进程。技术的发展，使得G99成为全球中小通量测序仪中速度最快的机型之一，可在12小时内完成PE150测序流程。常规测序系统往往需要在完成所有测序流程后，才会启动数据分析，进一步得到结果，对于部分需要快速诊断的样本，存在限制。通过引入多时点测序数据输出及序列分析技术（简称BBS技术），实现边测序边分析，拆分3个时点输出下机数据，3小时以内便可拿到首批数据。首批SE40数据可以进行微生物属种级别分析，提供初步结果；第二批SE100数据进一步分析种属，提供精准病原体分析；第三批PE100，提供组装分析，包括耐药、毒力等，是病原体测序有力工具。华大智造G99官方宣布合作的下游合作伙伴为15家，覆盖科技服务、肿瘤检测、病原微生物、移植输血免疫等领域，同时完成了罗氏、安捷伦等5家厂家应用适配，持续拓宽G99应用生态圈。准入层面，除了获批国内NMPA证书外，G99已完成欧盟符合性声明，北美NRTL认证，澳洲、新加坡等15个国家和地区认证，逐步打通海内外准入壁垒。系统规格、临床应用场景维度，通过光学系统的创新，由面阵扫描改为线阵扫描，光学系统证运控系统整体集成化更高，因此横向对比illumina桌面式机型，通量更高、速度更快。Il