治疗型糖尿病联合用药的实施策略

关于治疗型糖尿病联合用药的实施策略2型糖尿病联合药物治疗策略2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析第2页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病自然病程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病诊断

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖微血管并发症大血管并发症第3页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病药物联合治疗的原则以血糖为中心全面控制代谢异常及多种危险因子第4页,共59页，2024年2月25日，星期天UKPDS34,Lancet1998;352:854-65UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化年

-0.259876HbA1c(%)0246810常规饮食治疗

格列苯脲

二甲双胍胰岛素

氯磺丙脲

第5页,共59页，2024年2月25日，星期天UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲双胍(肥胖)(C组)HbA1c控制在7%以下病例

A(%)B(%)C(%)3年 50 47 446年 34 37 349年 24 28 13第6页,共59页，2024年2月25日，星期天联合和单独用药在HbA1c达标率的比较3.75/735mg1796mg7.6mg患者百分比平均最终剂量平均HbA1c值8.8%8.5%8.7%GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;

88(8):3598-604.第7页,共59页，2024年2月25日，星期天UKPDS：2型糖尿病治疗的经验UKPDS－单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求第8页,共59页，2024年2月25日，星期天血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症发病率单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗UKPDS：UKProspectiveDiabetesStudy第9页,共59页，2024年2月25日，星期天UKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展血糖控制目标的强化空腹血糖 <100mg/dl, <126mg/dl餐后血糖

<140mg/dlHbA1c <6.5%, <7.0%强调及早联合用药降糖药新品种、新剂型问世各型联合用药经验的积累第10页,共59页，2024年2月25日，星期天1StanderdofMedicalCareinDiabetes.AmericanDiabetesAssociation.Diabetescare2005;28(Suppl.1):S4-S36.2AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35–S49.3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists.EndocrinePract2002;8(Suppl.1):40–82.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed1999;16:716–730.5《中国糖尿病防治指南》编写组.中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社P72-73.NA110–150睡前血糖<140<180餐后血糖<11090–130空腹/餐前血糖生化指标AACE3ADA1,2IDF4(欧洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l<6.05.0–7.2<10.0<110<6.0NANA6.0–8.3<7.8NANANAADA,AACE、IDF

及中国血糖控制目标HbA1c(%)<7<6.5<6.5中国5<6.5mg/dl79-110NANAmmol/l4.4-6.1NANA第11页,共59页，2024年2月25日，星期天糖尿病患者合并的常见心血管危险因子高胰岛素血症内皮功能失调纤溶异常/血栓前状态血管炎症微量白蛋白尿高同型半胱氨酸血症血管壁异常餐后高血糖等高血糖(空腹＋餐后)高血压脂代谢紊乱超重/肥胖吸烟中心性脂肪堆积等第12页,共59页，2024年2月25日，星期天★

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维生素C/E餐后高血糖IMT高同型半胱氨酸血症微量白蛋白尿炎症纤溶异常/血栓前状态内皮功能失调高胰岛素血症★

---降低同型半胱氨酸治疗

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------阿斯匹林★

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★★

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ACEI/ARB★

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他汀类★

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胰岛素★

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阿卡波糖★

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二甲双胍★

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TZD★---------☆

促胰岛素分泌剂★

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生活方式现有药物对非传统心血管危险因素的影响☆恶化★改善---缺少资料或无明显改变或不一致FonsecaV,etal.EndocrRev.2004;25(1):153-75.第13页,共59页，2024年2月25日，星期天口服降糖药物的代谢效应噻唑烷二酮类药物二甲双胍促胰岛素分泌剂α-糖苷酶抑制剂体重

或↑

或↓

↑或↓LDL-C↓↑

或↓或↓小而密LDL-C↓或↓HDL-C↑或↑TG或↓↓或↓FFA↓↓↓高血压或↓PAI-1↓↓↓CRP↓↓↓第14页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病联合降糖疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c>7.5%联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物第15页,共59页，2024年2月25日，星期天联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类、双胍类、格列酮类、每日2次预混胰岛素主要改善餐后高血糖

α-糖苷酶抑制剂，格列奈类 快速胰岛素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖 睡前NPH、Glargine、Detemir第16页,共59页，2024年2月25日，星期天不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性非结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定(HbA1c)对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对HOMAβ细胞功能测验长期的影响对血脂谱的影响TC，LDL-C，HDL-C，TG对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低第17页,共59页，2024年2月25日，星期天联合降糖疗法的评价标准对体重的影响明显增加，轻度增加不变，稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等第18页,共59页，2024年2月25日，星期天不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发生率肾脏：明显蛋白尿，肾衰视网膜病变神经病变心血管病变(大血管病变)心肌梗死卒中外周血管病变第19页,共59页，2024年2月25日，星期天药物联合方案的选择近期收益：血糖达标控制患者依从性等治疗成本、不良反应远期收益：致死、致残率下降第20页,共59页，2024年2月25日，星期天IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高血压患者大多合并高血糖亚洲人群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(DECODA研究、上海社区人群调查等)餐后高血糖是重要的心血管危险因素-基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系-流行病学研究：FunagataDiabetesStudy/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/临床荟萃分析等-干预研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究

控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要部分第21页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病联合药物治疗策略2型糖尿病的药物治疗要求和原则口服降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析第22页,共59页，2024年2月25日，星期天降血糖药物按作用机制分类胰岛素及类似物磺脲类、格列奈类二甲双胍α-糖苷酶抑制剂格列酮类比较成熟的新型降糖药GLP-1类似物，DPP-IV抑制剂PPAR双靶点(γ、α)制剂第23页,共59页，2024年2月25日，星期天促胰岛素分泌/释放剂

皆作用于KATP钾通道 应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用2种磺脲、2种格列奈或磺脲＋格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点促胰岛素分泌/释放剂磺酰脲类格列奈类第24页,共59页，2024年2月25日，星期天磺脲类新品种、新剂型、新认识格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲磺脲类受体(SUR)结合位点的差别 结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性

SUR1 β细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素

SUR2A 心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作 电势缩短受损

SUR2B 血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开 放，血管舒张对心血管潜在不良影响的差别第25页,共59页，2024年2月25日，星期天磺脲类新品种、新剂型、新认识节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少对体重的中性作用重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）第26页,共59页，2024年2月25日，星期天格列奈类

促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果好 食物吸收后低血糖发生率较低β细胞选择性较强瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者第27页,共59页，2024年2月25日，星期天

主要改善胰岛素抵抗的药物胰岛素增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类第28页,共59页，2024年2月25日，星期天二甲双胍以抑制肝糖输出为主降低空腹及餐后血糖作用均有作用对血脂谱也有改善不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1等炎症指标不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著第29页,共59页，2024年2月25日，星期天格列酮类：罗格列酮、匹格列酮通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛素原水平降糖作用可维持2～3年不减弱HOMA-β细胞功能2～3年内不下降，反有上升明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性改善血脂谱多项指标提示有潜在器官保护作用第30页,共59页，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省胰岛素/减轻β细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年单独应用不引起低血糖不增加体重，反可降低体重第31页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖特点及进展促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响第32页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效糖耐量低减（IGT）阶段预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症糖尿病早期血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效糖尿病中后期可与各类降糖药联合用药取得效果第33页,共59页，2024年2月25日，星期天胰岛素用于2型糖尿病对空腹血糖达250～270mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及β细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，超长效类似物Glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分泌口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善β细胞功能据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗第34页,共59页，2024年2月25日，星期天不同口服降糖药的总结作用特点降糖不良反应对心血管系统的影响治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+++低血糖体重增加第一代对心血管无明显收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一线药物苯甲酸类起效迅速,降低餐后血糖++低血糖体重增加缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖++乳酸酸中毒胃肠道不适UKPDS证实减少心血管死亡肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类（格列酮类）改善胰岛素抵抗;++肝脏损害;;液体瀦留;水肿；体重增加可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究肥胖2型糖尿病一线药物α–糖苷酶抑制剂降低餐后血糖;改善心血管危险因子++胃肠道不适降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件发病危险糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）第35页,共59页，2024年2月25日，星期天α-糖苷酶抑制剂

拜唐苹®促胰岛素分泌药物磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类胰岛素双胍类第36页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势OADcombinationtherapyGlucovanceAvandametAvandarylOADplusinsulinOneshot，onepill糖尿病前期的联合用药NAVIGATOR、DREAM第37页,共59页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病联合药物治疗策略2型糖尿病的药物治疗要求和原则降糖药物解析阿卡波糖在联合用药中的应用案例分析第38页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖（拜唐苹®）可与任何其他降糖药联合应用奏效第39页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖加其他口服药或胰岛素阿卡波糖具有独特的作用机制，可与任何其它降糖药联合应用奏效联合用药方式 阿卡波糖＋磺脲类 阿卡波糖＋二甲双胍 阿卡波糖＋胰岛素（包括不同的类似物）阿卡波糖＋噻唑烷二酮类 阿卡波糖＋格列奈类

第40页,共59页，2024年2月25日，星期天第41页,共59页，2024年2月25日，星期天胰岛素作用时间示意图0246810121416182022241/224814101/2212短效胰岛素起效1/2h，高峰1-3h持续6-8h中效胰岛素起效2h，高峰4-12h

持续18-24h

预混胰岛素起效1/2h，高峰2-8h

持续24h第42页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与胰岛素联合使用的优势优化胰岛素分泌模式，优化降糖疗效餐后高血糖、餐前低血糖夜间低血糖、清晨高血糖发挥胰岛素降糖以外的保护作用和阿卡波糖降低心血管事件发病危险的双重收益起到“节约胰岛素分泌”的作用对体重影响不明显第43页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与胰岛素联合使用阿卡波糖疗效–0.7%–1.1%–0.7%–0.4%安慰剂组治疗后HbA1c值研究Holman11999(UKPDS)3年,n=84,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300mg8.6%Rybka21990,6月n=65,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量150-600mg8.7%Kelley31998,6月,n=145,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量300mg8.8%Chiasson41994,1年,n=91,双盲,安慰剂对照,阿卡波糖日剂量3x100-200mg7.7%(治疗前)1:DiabCare22(6):960-64,2:DrugInvest2(4):264-67,3:DiabCare21(12):2056-61,4:AnnInternMed121(12):929-35第44页,共59页，2024年2月25日，星期天5.506.006.506.755.756.25治疗前后24周HbA1c变化(p=0.0001)HbA1c(%)ConiffRFetal.,DiabCare1995;6:1-4胰岛素治疗的基础上联合使用阿卡波糖的HbA1c变化阿卡波糖组n=1036.586.445.876.41安慰剂组n=104-0.57-0.17第45页,共59页，2024年2月25日，星期天饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡波糖KelleyDEetal.,DiabCare1998;21:2056-61n=195,2型糖尿病,BMI>31kg/m2,饮食控制+胰岛素治疗的基础上加用阿卡波糖(阿卡波糖组胰岛素剂量:62.0U;

安慰剂组:60.2U)两组基线值

A PlHbA1c 8.88.7 %2h血糖305.7305.3mg/dL时间:6月剂量:阿卡波糖12周剂量滴定至3x50-100mg;保持胰岛素剂量不变HbA1c变化(%)2小时血糖变化(mg/dL)饮食+胰岛素+安慰剂饮食+胰岛素+阿卡波糖饮食+胰岛素+安慰剂饮食+胰岛素+阿卡波糖p<0.0001+0.1–0.6p<0.000100,5–0,5–1,0+6.5–55.3–10100–20–30–4020–50–60第46页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用血糖AUC0-240分(mmol.min/L)胰岛素AUC0-240分(μU.min/ml)HermannsN,,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun;112(6):310-4P=0.002P=0.001第47页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与瑞格列奈联合使用血糖(mg/dl)胰岛素分泌AUC(小时xpmol/L)RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2004Jun;17(3):137-42.P<0.001P<0.001第48页,共59页，2024年2月25日，星期天ChiassonJLetal.,AnnInternMed.1994;121:928-35加拿大阿卡波糖联合用药研究HbA1c(%)联合饮食控制70%联合饮食

+胰岛素33%联合饮食

+二甲双胍36%联合饮食

+SU31%7.16.76.27.77.57.17.88.17.38.08.17.2安慰剂组阿卡波糖组0.40–0.8–0.4–0.6–0.20.2基线值第49页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者HalimiSetal.,DiabRes&ClinPract2000;50:49-56

HbA1c变化(%)2h血糖值(mg/dL)n=129采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:HbA1c 8.6%2小时血糖 232.5mg/dL治疗时间:6月剂量:阿卡波糖第0-2月:3x50-100mg第3-6月:3x100mg

如果HbA1c>7%二甲双胍2-3x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.2–0.702010–10–20+19.8–25.2–3030p<0.01p<0.0001二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖第50页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.

HbA1c变化(%)空腹血糖值(mmol/L)n=83采用二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者基线值:

A+MP+MHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmol/L)治疗时间:24周阿卡波糖日剂量:3x100mg二甲双胍2x850mg01.00.5–0.5–1.0+0.7–0.32042–2–4+1.36+0.08–66p<0.0001p=0.0395二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖二甲双胍+安慰剂二甲双胍+阿卡波糖第51页,共59页，2024年2月25日，星期天WillmsB,RugeD,DiabMed1999;16(9):755-61阿卡波糖与二甲双胍联合用于此前使用SU+饮食控制不满意的患者n=622型糖尿病;采用SU+饮食控制不满意的患者基线值:HbA1c10.6%时间:12周剂量:阿卡波糖3x100mg二甲双胍2x850mgHbA1c变化:A比M:p=0.65A+M比P:p<0.01–1.01.00–2.0HbA1c变化(%)–1.3强化饮食控制–2.3–2.5+SU+安慰剂+SU+

阿卡波糖+SU+二甲双胍强化饮食控制–3.5–1.0体重变化(kg)+SU+

阿卡波糖+SU+二甲双胍–1.00–3.0–4.0–2.0–3.02.01.0第52页,共59页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖用于此前采用二甲双胍+饮食控制不满意的患者RosenstockJetal.,DiabCare1998;21(12):2050-55n=1482型糖尿病;此前二甲双胍+饮食控制不满意基线值:

A 安慰剂组HbA1c 8.58.2%2小时血糖283 273mg/dL时间:6月剂量:阿卡波糖9周内剂量滴定至3x50-100mg二甲双胍2000or2500mgHbA1c变化

(%)2小时血糖变化(mg/dL)–10100–20–30–40p<0.0001+0.08–0.57p<0.0001饮食+二甲双胍+安慰剂饮食+二甲双胍+阿卡波糖00.5–0.5–1.0+5.9–36.5