神经系统结核的诊治进展

关于神经系统结核的诊治进展前言结核是一全球问题复燃几种危险因素：HIV，城市人口，异常团体（监狱、集中营、难民营），营养不良，耐药菌，移民。结核发病率：9/10万/年～110-165/10万/年约10%的结核病人CNS受累。第2页,共48页，2024年2月25日，星期天CNS结核的分类颅内结核性脑膜炎(TBM)有粟粒性结核的TBM结核性脑病占位性病变:结核瘤(单/多个)；伴有粟粒性结核的多个小结核瘤；结核性脓肿脊髓Pott’s脊柱和Pott’s截瘫结核性脊髓蛛网膜炎(脊髓神经根病)非骨性脊髓结核瘤脊髓膜炎第3页,共48页，2024年2月25日，星期天CNS结核的发病机制绝大部分是由结核分枝杆菌引起极少部分由其他分枝杆菌引起CNS结核的发展分两个阶段：

小结核结节损害：原发性结核感染的菌血症期或之后不久。分布在脑膜、脊膜，软膜，室管膜。可多年处于休眠状态。

小结核结节破裂/长大:导致各种类型的CNS结核结核结节破裂/长大的机制可能与免疫有关。损害类型和程度与细菌的数量、毒力、宿主的免疫应答有关

第4页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)

病理外侧裂、基底池、脑干、小脑有厚的凝胶状渗出物。基底池、第四脑室的流出口或中脑导水管阻塞引起脑积水。儿童易发生脑积水，并且预后差。渗出物下的脑组织水肿、血管周围浸润、小神经胶质反应。此过程称边缘带反应。Willis环处的渗出物引起血管样综合征。血管壁炎性改变，血栓形成引起管腔狭窄或闭塞导致脑梗塞。脑底部血管包括ICA、MCA近端，基底节穿通支受累最严重。外侧裂、基底节区脑梗塞最常见。大部分脑梗塞是在豆纹动脉和丘脑穿通动脉分布区。出血性梗塞多见。第5页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)

临床特征前驱症状：大部分病人在脑受激惹前２-８周有乏力、厌食、疲倦、发热、肌痛、头痛。婴儿包括易激惹、不食、嗜睡、腹痛。约80%有持续低热。头痛进行性加剧，脑膜刺激征阳性。颅内压增高综合征：头剧痛伴恶心、呕吐、不同程度的意识障碍。视乳头水肿。约50%的儿童、10%成人有结核病史。第6页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)临床特征颅神经麻痹：20-30%，可能是主要表现。外展神经最易受累。面神经、视神经、动眼神经可受累。视交叉蛛网膜炎、第三脑室压迫视交叉、视神经肉芽肿、乙胺丁醇毒性可能是视力受损的原因。眼底检查可见视乳头水肿、脉络膜结节。TBM伴粟粒性结核者脉络膜结节非常常见。是特征性表现。不伴粟粒性结核者的TBM约10%有此征。第7页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)临床特征偏瘫--可发生在疾病的早期或以后阶段。四肢瘫--少见，双侧脑梗塞或严重脑水肿引起，疾病的晚期出现。异常运动—可是主要表现。舞蹈样动作、偏侧投掷运动、手足徐动症、震颤、肌阵挛、共济失调。癫痫—可在早期或治疗后。随疾病进展，渐出现嗜睡、昏睡、昏迷，最后去脑或去大脑强直，痉挛，死亡。第8页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)实验室检查CSF检查：下列各项为TBM典型改变，但有1/3TBM患者表现不典型。颅内压：半数以上有颅内压升高。CSF常规：多呈无色、清亮，少数呈黄色，微混或呈毛玻璃状，静置24h其上可形成薄膜。细胞数--多中度升高，早期可含粒细胞，晚期则以淋巴细胞、单核细胞为主,而细胞学检测常呈混合型反应。淋巴细胞转化试验：转化率明显增高。荧光素钠试验：呈中强阳性，其特异性90%。血清/脑脊液溴比测定：常降低。色氨酸试验：阳性率达90%。第9页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)实验室检查CSF检查：CSF生化：蛋白含量--多升高，个别可达1000mg/dl以上。糖--多降低(<40mg/dl)或低于同期血糖50%，如不治疗则呈进行性下降。氯化物--多下降(<700mg/dl)但无特异性。

乳酸--多升高(>25mg/dl)。结核杆菌硬脂酸(TBSA）--为结核杆菌之特异性组分，其敏感性74.6%、特异性95%。腺苷脱氨酶(ADA)--多增高，敏感性>95%，特异性85%-99%,对早期诊断有意义;

溶血酶(LZM)活性--多升高,特异性达95%ADA和LZM均呈阳性者可提高诊断率;

乳酸脱氢酶(LDH)--升高，非特异性，但其升高比值大小依次为化脓性脑膜炎>TBM>病毒性脑膜炎,有鉴别意义。第10页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)实验室检查CSF结核杆菌病原体检查:阳性者为TBM诊断的金标准。涂片：以CSF沉淀物或其表面薄膜涂片，经抗酸或荧光染色后镜检，其阳性率为10%-15%，儿童检出率较高，可达47%。增加CSF涂片检查阳性率的方法：

10mlCSF离心沉淀物涂片；至少检查沉淀物30分钟；多次检查。第11页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)实验室检查CSF结核杆菌病原体检查:培养：为时较长，且阳性率不高(约10%-40%)，多次送检可提高阳性率，但仍有20%为阴性。最近用快速培养法如BACTEC2460、分枝杆菌生长指示法(MGIT)、ESP仪检测系统、硝酸盐还原比色法等，3-10d可检出结果，且操作简便，但试剂昂贵。

动物接种：以豚鼠接种为多,反复多次接种其阳性率可达60%-70%，但为时较长，多用作回顾性诊断。第12页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)实验室检查CSF免疫学检查：①结核杆菌抗原测定(TBAg)：ELISA、生物素-抗生物素蛋白放射免疫法、PCR。②抗结核杆菌抗体测定(TBAb)：蛋白质印迹法;ELISA;斑点酶免疫渗滤法③免疫球蛋白(Ig)测定：TBM患者CSF以IgG、IgA增高为主,IgM亦有增高,这有助于TBM之诊断但非确切依据。④细胞免疫检测：淋巴细胞亚群测定:CSFT细胞增高,T细胞亚群中,T3细胞及T4细胞在CSF中高于外周血,T4/T3细胞比值增大;特异性淋巴细胞:CD4+T、CD8+T、γδT细胞均有明显增殖。⑤细胞因子检测：TNF2α、STNFR5、STN2FR55、IFN2γ、IL210等多升高;IL212多降低。第13页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)脑外结核原发灶的证据

结核菌素试验(OT、PPD法)阳性者则证明有结核感染。QFT(quantiFERONTBTest)阳性者可检测出有隐性结核感染。通过详细询问病史、相应体检及必要的辅助检查(X线胸片、骨片、影像学检查)及组织学活检以发现脑外结核病灶。第14页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)影像学证据

胸部X线片:可发现新近或陈旧肺结核病灶。肺外结核证据:骨、关节、脊柱、淋巴结、泌尿生殖系统及腹腔结核证据。脑内结核证据(阳性率80%,小儿达90%-95%):CT/MRI直接征象有粟粒状结核结节、渗出物、结核球、脑膜强化病灶及血管钙化,间接征象有脑水肿、脑积水、血管炎(MRA、CTA)、脑梗死、脑出血。第15页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)影像学证据第16页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)诊断临床发热、头痛（>14天）；呕吐；意识障碍/局灶神经功能缺损CSF有核细胞增多（>20个,60%以上是淋巴细胞)；蛋白增高；糖降低(低于血糖的60%)；墨汁染色或恶性细胞阴性。影象学脑积水；脑梗塞(基底节区)；脑回增强；结核瘤形成其他部位有结核第17页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑膜炎(TBM)鉴别诊断新型隐球菌性脑膜炎病毒性脑膜炎脑囊虫病脑肿瘤第18页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脑病可是有肺结核婴儿、儿童的特有表现。表现为弥漫性脑损害：惊厥、木僵、昏迷。没有脑膜刺激征和局灶性神经功能缺失征。CSF大部分正常，或部分仅蛋白、细胞轻度增高。病理可见白质弥漫水肿，灰质神经元死亡酷似出血性白质脑病或感染后脱髓鞘脑脊髓炎。第19页,共48页，2024年2月25日，星期天颅内结核瘤是坚实、无血管、球行肉芽肿块，直径2-8cm任何年龄均可发生，发展中国家儿童、青年多见，发达国家老年多见。受压脑组织水肿、胶质增生。症状与病变部位有关。低热、头痛、呕吐、癫痫、局灶神经功能缺失、视乳头水肿是幕上结核瘤的特征。幕下结核瘤儿童多见，可有脑干、小脑损害表现及多颅神经麻痹。第20页,共48页，2024年2月25日，星期天颅内结核瘤CT表现

结核瘤的特征为低密度或高密度的圆形或分叶状团块。有同质性或环形强化，壁不规则，周围有中到重度水肿，单个或多个，常在额、顶叶的旁矢状面多见。靶征是结核瘤特征性CT表现（环形强化的中心钙化）。第21页,共48页，2024年2月25日，星期天颅内结核瘤MRI表现非干酪样：T1低信号，T2高信号，增强后为同质性增强。中心为固态的干酪样：T1、2低信号或等信号，增强后为环行强化，伴不同程度的水肿。中心为液态的干酪样：中心T1低信号、T2高信号，周围是环状低信号。增强后为环行强化。第22页,共48页，2024年2月25日，星期天颅内结核性脓肿发展中国家占CNS结核的4%-7.5%.常是单个并且大的病灶,进展比结核瘤快.CT或MRI显示是有液态中心的肉芽肿,体积较大,有多房,且水肿非常明显.临床表现:部分性癫痫、局灶性神经功能缺损、颅内高压。第23页,共48页，2024年2月25日，星期天颅内结核性脓肿第24页,共48页，2024年2月25日，星期天CNS结核截瘫的原因Pott’s截瘫结核瘤：硬膜外,硬膜内,髓外,髓内横贯性脊髓炎结核性脊髓膜炎脊髓结核脓肿结核性蛛网膜炎瘘管形成第25页,共48页，2024年2月25日，星期天Pott’s脊柱和Pott’s截瘫Pott’s脊柱：椎体感染结核，椎体塌陷呈楔形变。Pott’s截瘫：椎体塌陷或脊柱旁脓肿压迫脊髓。第26页,共48页，2024年2月25日，星期天非骨性脊髓结核瘤硬膜外结核瘤占64%髓外硬膜下结核瘤占8%髓内及少见。临床上不能与肿瘤鉴别第27页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脊髓膜炎

急性者：发热、头痛、放射性根痛，伴脊髓病。慢性者：局限在几个节段，似脊髓压迫症，可误诊为肿瘤。可伴有瘘管形成。第28页,共48页，2024年2月25日，星期天结核性脊髓蛛网膜炎炎性渗出物包绕脊髓和神经根。伴随动脉周围炎和小血管闭塞。由于压迫和缺血，脊髓和神经受损。病变可是局灶、多灶或弥漫性。脊髓造影：造影剂缓慢流动，有多个不规则充盈缺损，囊肿形成，有时椎管阻塞。CSF是慢性脑膜炎表现，糖常正常。第29页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗------及时选择优良方案全身支持治疗对症治疗抗结核药物治疗激素应用治疗鞘内注药治疗脑脊液冲洗置换治疗第30页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗全身支持治疗生活、营养、生命及情感、心理等方面。对症治疗脑水肿、高颅压---脱水、降颅压;头痛、癫痫---止痛、抗癫痫;脑积水---行颅内外引流或分流术;脑神经、脑实质病损---神经营养药物及脑循环代谢改善剂;脑血管病变---抗血栓、止血及脑循环代谢改善剂治疗。肝功异常--保肝治疗第31页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗抗结核药物治疗治疗原则：早期适量联用规律全程选用具高强杀菌作用，能良好透过BBB，在CSF能达有效高浓度的药物。第32页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗抗结核药物治疗我国规定的基本抗结核药:异烟肼(H)(片剂、注射剂)

链霉素(S)(注射剂)利福平(R)(胶囊剂、注射剂)利福喷丁(L)(胶囊剂)乙胺丁醇(E)(片剂)

对氨基水杨酸钠(P)(注射剂)吡噻酰胺(Z)(片剂)

异烟胺(TH)(片剂)异烟肼利福平复合片剂异烟肼对氨基水杨酸钠复合片剂异烟肼利福平吡嗪酰胺复合剂(WHO推荐)如有耐药性尚可选用下列药物:阿米卡星(AMK)(注射剂)氧氟沙星(OFLX)(注射剂、片剂左氧氟沙星(LVFX)(注射剂、片剂)卷曲霉素(CPM)(注射剂)环丝氨酸(CS)(片剂)利福布汀(RFB)异烟肼对氨基水杨酸盐(片剂)。第33页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用抗结核药物及用法异烟肼(H):杀菌,易透过BBB。中国人有80%属INH快代谢型,其药物浓度仅为慢代谢型的20%～50%,因此,剂量为900mg/d。儿童排泄异烟肼较成人快很多,故需要较成人更高的剂量以维持相当的血药浓度。目前儿童的推荐剂量为10mg/kg,对大多数病例是安全的。其主要不良反应为肝脏损害及周围神经病变。第34页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用药物及用法利福平(R):杀菌,但不能或不易透过BBB,只有部分通过炎性BBB,CSF中是血中浓度的10%～20%,但已超过最低抑菌浓度。成人450～600mg/d,儿童10～20mg·kg-1·d-1,空腹顿服。其主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流行性感冒(流感)样综合征及白细胞、血小板减少第35页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用药物及用法吡嗪酰胺(Z)

能自由通过BBB。对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核杆菌来说，Z是目前最佳杀菌药物。因耐Z的结核菌为数不多，应全程应用Z，可明显提高疗效。成人1.5g/d，儿童10～20mg·kg-1·d-1。主要不良反应为肝脏损害及尿酸增高致关节痛。第36页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用药物及用法链霉素(S)

对碱性环境下细胞外结核菌有杀灭作用，不易透过BBB，脑膜炎时CSF是血中浓度的20%。成人0.75～1.0g/d，儿童15mg·kg-1·d-1,1次肌肉注射。主要不良反应为听神经及肾脏损害。第37页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用药物及用法乙胺丁醇(E)

抑菌药。结脑时CSF中浓度是血液浓度的10%～50%

主要不良反应:球后视神经的损害。第38页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗常用药物及用法氨苯硫脲(T)

在一些发展中国家属一线药,其优点是价廉,口服。可阻碍结核菌的核酸合成,还可能与铜生成一种活性复合物起抑菌作用。一般多用于对H、S耐药的患者,剂量成人为100～150mg/d,分2～3次口服,儿童50mg/d。常见的不良反应有消化道反应、溶血性贫血、粒细胞减少、神经炎和肝肾损害等。第39页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗注意事项

随时注意药物副反应:肝肾功能障碍、多发性神经炎、视力障碍、听力障碍、眩晕等。一旦出现副反应立即减停相应药物或更换其他药物及用药途径、方法，并辅以积极的保护性治疗。对耐多药抗结核治疗，应以药敏试验结果为依据，选择敏感药物。第40页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗治疗方案WHO推荐方案有2HRZES，成人10HRZE、儿童10HR。我国结核病诊治指南推荐:

初治者3HREZS及泼尼松(30-40mg/日×3个月)+9HREZ;

复治者视既往用药及药敏试验而定,可选用下列药物:异烟肼、丙酰异烟胺、左氧氟沙星、PAS/PZA、丁胺卡那霉素(静滴×3个月)、鞘内注射,依病情而定,总疗程1.5年。第41页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗治疗方案可供选择的其他抗TBM治疗方案:3HRZS+6H(0.9/d)+6H(0.4/d)HRSZ(E)×1-1.5年3-4HRZS+10-12HR(E)2HSR/4HS2E/6HE4HRSZ/14HRZ6HRSZE/18HRZ(重症)4HRSZ/8HRE4HRSZ/4HREZ/4HR。第42页,共48页，2024年2月25日，星期天治疗激素应用治疗适应证目前常规应用已成共识:有中重度毒血症症状者有意识障碍者有局灶神经系统缺失征者有脑水肿、颅内高压、脑积水患者;有脑