西地那非治疗肺动脉高压的进展

中文摘要肺动脉高压是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。其发病率较高，预后差，致死率高，其也被誉为心血管里的“癌症”。近些年来，众多学者围绕如何提高肺动脉高压患者的存活率这一问题，提出了许多新的药物治疗方法。其中，西地那非作为5型磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制血管平滑肌上的PDE5，有较好的扩张肺血管作用，同时价格相对同类型的药物较为低廉，且副作用小。因此，西地那非在肺动脉高压及其相关疾病治疗中的应用日渐广泛。西地那非治疗儿童肺动脉高压、西地那非联合其他药物治疗肺动脉高压，随着其应用的逐渐广泛，越来越多的肺动脉高压病人的存活率开始延长。本文旨在通过对西地那非治理肺动脉高压研究进程的梳理，去探讨西地那非脂质体以一种新的给药途径——吸入式给药治疗肺动脉高压的发展空间和可能达到的治疗效果，希望能够为临床应用提供有益的理论依据……关键词：肺动脉高压；心血管；西地那非；联合用药；吸入式给药ProgressionofsildenafiltreatmentforpulmonaryarterialhypertensionAbstractPulmonaryhypertension(PH)isapathophysiologicalstateofabnormallyelevatedpulmonaryarterialpressurefromavarietyofknownorunknowncauses.Becauseofitshighincidence,poorprognosis,highfatalityrate,itisalsoknownasthecardiovascularcancer.Inrecentyears,surroundingtheproblemofhowtoimprovethesurvivalrateofpatientswithpulmonaryarterialhypertension,scholarshaveproposedmanynewdrugtreatments.Asatape5phosphodiesteraseinhibitor,SildenafilisabletoinhibitPDE5onvascularsmoothmuscle.Atthesametime,witharelativelylowpriceandfewbyproducts.Sildenafilhasabettervasculardilationeffect.Therefore,sildenafilisincreasinglywidelyusedinthetreatmentofpulmonaryarterialhypertensionanditsrelateddiseases.Sildenafilforchildrenwithpulmonaryhypertension,sildenafilcombinedwithotherdrugsforpulmonaryhypertension,withitswidespreadapplication,moreandmoresurvivalratesofpatientswithpulmonaryhypertensionbegintoprolong.Thispaperaimstoexplorethedevelopmentspaceandpossibletherapeuticeffectofsildenafilliposomeinthetreatmentofpulmonaryhypertension,hopingtoprovideabeneficialtheoreticalbasisforclinicalapplication.Keywords:pulmonaryhypertension;cardiovascular;sildenafil;drugcombination;pulmonarydelivery前言1.1研究背景肺动脉高压极高的致死率使得越来越多的学者关注到如何提高肺动脉高压患者生存率这一热点话题。据有关数据统计，肺动脉高压患者3年内病死率高达20%-30%，而特发性肺动脉高压患者诊断后的存活时间平均为2.8年，多数患者最终因右心衰竭而死亡[1]，出现右心衰竭症状的患者，总体存活时间不超过一年。患者在手术过程中麻醉或机械通气时有较大可能发生心血管衰竭或死亡的情况，故一般不建议手术治疗，通常选择保守的药物治疗。1.2研究现状当前国内治疗肺动脉高压没有针对性的特效药，国外通常使用磷酸二酯酶抑制剂、前列环素等肺血管扩张剂来缓解肺动脉高压患者的有关症状，但这些药物的价格远超普通患者能够承受的经济范围，导致大量患者吃不起药，从而放弃治疗。相比之下，作为5型磷酸二酯酶抑制剂的西地那非，以其有效性和低廉的价格成为了患者的优选治疗药物之一。随着中外学者们对西地那非的进一步研究发现其与部分药物联用会增强其治疗作用，且有较小的副作用。同时也有学者利用脂质体运输西地那非进行吸入式肺部给药实验，去探究其西地那非脂质体吸入给药治疗肺动脉高压的可能性，这也成为了值得关注的学术课题。文献调研2.1西地那非治疗PAH的作用机理西地那非治疗PAH的机制是由其结构和药理学性质所决定的。2.1.1西地那非的化学结构及其作用机制西地那非(Sildenafil),化学名：14-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰4-甲基哌嗪。图一.西地那非化学结构式西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE5），磷酸二酯酶是NO-cGMP通路的负调节因子。NO-cGMP通路循环如下图所示：图二.NO-cGMP通路循环内源性或外源性NO与鸟苷酸环化酶（sGC）结合并使其活化，sGC作用于三磷酸鸟苷（GTP）而产生环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP抑制平滑肌细胞释放钙离子，同时阻遏细胞外的钙离子内流，从而使血管扩张。PED5分解cGMP使其失活，而西地那非能选择性抑制PED5，使cGMP分解减少[2]，保持NO引起的扩血管。简而言之，西地那非抑制5-磷酸二酯酶间接导致蛋白激酶G（PKG）的含量增加[3]，从而使血管壁扩张，降低肺动脉血压。2.1.2西地那非的药代动力学特性西地那非吸收迅速，半衰期短，生物利用度约40%，在体内主要通过肝肾代谢，代谢较快，主要代谢产物为哌嗪环上氮脱甲基后的生成物[4]。相同实验条件下，患者服用后的药物曲线相似，重复性好。西地那非可能会引起不可逆的肾损伤，在服用过程中，应密切监测患者肾功能。2.2肺动脉高压肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（meanpulmonaryarterypressure，mPAP）≥25mmHg。2.2.1肺动脉高压的生理学特征临床表现多为：劳力性呼吸困难、疲乏、心绞痛等。肺动脉高压主要分为五类：动脉性肺动脉高压（PAH）、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病或低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病、以及未明和多因素所致肺动脉高压。肺动脉高压的发病原因较为广泛，如先天性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺栓塞、血管内肿瘤、自身免疫病都有可能会引起肺动脉高压。其发病机制尚不明确，但大多数肺动脉高压都是由遗传因素、表观遗传因素和外部环境影响共同作用下产生的[5]。遗传因素主要是指基因突变，其中最常发生的是BMPR2基因的突变，该基因发生突变时，肺小动脉部分组织细胞可能发生过度增殖，造成动脉开口狭窄。ALK、BMPR1B、BMP9和KCNK3等基因的突变也与肺动脉高压有关[6]。表观遗传因素较多，包括DNA的甲基化、微小RNA等影响因素。环境因素则包括低氧、炎症和药物或毒物。总之，肺动脉本身出现问题或肺循环过程中出现了影响肺动脉的问题，都可能会导致肺动脉受损，引起病理性的肺动脉高压状态。2.2.2肺动脉高压可能的发病机制目前可能的机制如下：肺血管收缩：血管内皮素对血管有强收缩能力，当机体长时间维持在一种缺氧状态里时，血管内皮细胞会分泌大量内皮素，使得肺动脉紧缩，迅速产生巨大压力，形成肺动脉高压。肺血管重塑：由于肺炎、支气管炎等疾病的累积，肺血管内皮细胞、平滑肌细胞、纤维细胞过度分化、增生，肺血管管腔逐渐变窄，形成肺动脉高压。炎症反应：炎症细胞引发的血小板聚集也是引起肺动脉高压的重要原因之一[7]。肺血管血栓形成：血液处于高凝状态，容易形成血栓，血栓脱落后通过静脉回流容易堵塞肺动脉，继而出现肺动脉高压。遗传机制：先天性心脏病等引起的肺动脉高压。2.2.3肺动脉高压的治疗肺动脉高压的用药，取决于患者的发病原因和机理。动脉性肺动脉高压（PAH）：由于肺动脉重构而导致的肺动脉高压。PAH的患者可以考虑采用肺血管扩张剂治疗，如西地那非、他达那非、波生坦、安生立坦等药物。左心疾病所致肺动脉高压：对于左心疾病有关的肺动脉高压，治疗原则是先治疗左心疾病。低氧所致肺动脉高压：因为长期生活在高海拔地区或其他疾病所造成的慢性缺氧导致的肺动脉高压，应先通过氧疗等手段纠正缺氧[8]。血栓栓塞性肺动脉高压：对于血栓引起的肺动脉高压，应该进行抗凝治疗，并且可以通过外科手术或介入手段将血栓去除或将血栓造成狭窄扩开。大部分肺动脉高压患者往往合并慢性心衰，会出现水钠潴留、胃肠道淤血、下肢水肿。初始治疗时常采用利尿剂进行治疗，利尿剂能有效减少循环血容量，从而减少心脏负荷，但需注意低钾血症，应密切监测血钾。代表药物有螺内酯、呋塞米等。治疗PAH使用的肺血管扩张剂主要有钙离子通道阻滞剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂等几大类。当出现急性血管反应试验阳性，优先选用钙离子通道阻滞剂如硝苯地平等。前列环素类药物对血管具有较强的舒张作用，常用药物有贝前列素、依前列醇、曲前列尼尔等[9]。内皮素受体拮抗剂可以抵抗血管内皮素对肺血管收缩的促进作用，常用药物有波生坦、安立生坦等。5-磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂都是通过NO-cGMP通路循环，延长NO的扩血管作用，代表药物有西地那非。其他相关治疗药物有强心剂和抗凝药物。强心剂代表药物是地高辛，地高辛能增强心肌收缩力，帮助衰竭的右心室收缩，改善右心功能。抗凝药物可以避免血液凝固，减少血栓形成。服用抗凝药期间要定期复查PT值（凝血酶原时间），避免药量过大引发大出血。图三.肺动脉高压常用药物2.2.4小儿肺动脉高压儿童以特发性肺动脉高压（IPAH）、先天性心脏病相关的肺动脉高压（PAH-CHD）和发育性肺病为主。婴幼儿患者主要症状表现为呼吸急促、多汗、食欲差、生长发育迟缓，部分患者可出现阵发性哭闹和哭闹后紫绀等。年龄稍大的儿童出现和成人类似症状。此外，儿童肺动脉高压患者多伴有先天性心脏病，进一步加剧了治疗的风险。药物治疗：不能盲目使用肺血管扩张剂，当患儿急性血管反应试验呈阳性时才能使用，同时可以适当给予钙离子通道阻滞剂如硝苯地平扩张肺动脉，降低循环压力。内皮素受体拮抗剂波生坦可应用于儿童PAH的治疗，能够明显改善儿童PAH患者的血流动力学参数。大部分患儿可能存在血栓性损害风险，可使用抗凝药进行抗凝治疗。另外，强心剂和利尿剂也可用于儿童肺动脉高压的治疗，强心剂可以改善心动过塑和心搏出不足，改善外周缺氧。右心功能不全或水肿的短期应用洋地黄可增加心输出量，多巴胺或多巴胺丁酚可以使终末期的PAH患儿临床症状得到一定改善。给予高浓度氧疗可缓解患儿呼吸困难、胸闷等症状[10]。手术治疗：针对先天性心脏病引起的小儿肺动脉高压，可进行先天性心脏修复手术。最大限度药物治疗症状无改善，可考虑进行房间隔造口术。药物治疗无效的PAH患儿，肺移植是最后的选择[11]。2.3西地那非与其他药物的联合使用对病因复杂、病情严重的患者，仅仅使用西地那非单药治疗是远远不够的，要对通常会采用联合用药的方式去提高患者的生活质量和存活率，目前可用的联合治疗的用药方法组合较多，具体的治疗方案需视患者具体情况而定，要充分评估患者病情[12]。如果联合用药不能改善患者症状，可考虑肺移植。2.3.1西地那非联合一氧化氮吸入通过高频振荡呼吸机吸入一氧化氮激活NO-cGMP通路循环，联合西地那非能较好地改善血气。西地那非通过抑制5-磷酸二酯酶，激活蛋白激酶G，促进K+外流，从而达到扩张肺血管作用，NO是内皮依赖性血管舒张因子之一，具有较好的扩血管作用。在马荣伟、王莉关于西地那非与NO联用治疗新生儿肺动脉高压的临床研究中表明，比较治疗前后二者的血气指标水平发现，相对于单独使用西地那非，西地那非联合NO使用的有效率更高，治疗后SPAP(肺动脉压力)更低，PaO2（动脉血氧分压）、PaCO2（动脉二氧化碳分压）SaO2(动脉血氧饱和度)更高，但联用时，可能出现头痛、呕吐等副反应[13]。2.3.2西地那非联合多巴胺多巴胺能够激动α受体和β受体，其给药剂量至关重要。当给药剂量过大时，激动α受体会造成血管收缩，可能产生呼吸抑制；小剂量给药时，β1受体激动能促进肺血管扩张，促进机体产生去甲肾上腺素，提高心肌收缩力，提高血流量，改善微循环，缓解缺氧引起的损伤。两者合用对治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）有较好的疗效,西地那非通过NO通路扩血管，多巴胺通过与β1受体结合增加血流量，改善缺氧。多巴胺和西地那非连用，临床效果较好，能够有效改善气促、青紫、呻吟等症状。治疗后，左心室射血分数、SaO2（血氧饱和度）、氧分压水平都有一定的提升。ET-1（血清内皮素）、HIF-1α（缺氧诱导因子）都有所下降，血流动力学指标有明显改善[14]。2.3.3西地那非联合硫酸镁硫酸镁能够激活腺苷酸环化酶，促进环磷腺苷的合成；同时能拮抗Ca2+，从而扩张肺血管，对治疗围产期缺氧引起酸中毒，进而导致肺血管损伤造成新生儿缺氧性肺动脉高压（HPH）有较好的治疗效果；它还能抑制儿茶酚胺激动α受体，抑制血管收缩；Mg2+可使内皮前列素增加，扩张血管，还可以减轻肾上腺素和组胺对血管的收缩反应，能够增加肺部通气量，缓解缺氧的情况。在低氧情况下，细胞会生成HIF-1α作为重要的核转录因子，传递信号调控下游基因VEGF、ET-1的表达，引起肺血管收缩、重塑，从而诱发肺动脉高压。有相关研究表明，硫酸镁和西地那非合用对新生儿缺氧性肺动脉高压有较好的治疗效果，能有效改善患儿血气指标，改善气促、面色发绀等症状，治疗后HIF-1α、VEGF（血管内皮生长因子）、ET-1均有所降低[15]。2.3.4西地那非联合波生坦ET-1是内皮素的一种，ET-1有ETA和ETB两种受体，它能够促进血管收缩和平滑肌细胞（VSMC）的增殖。波生坦能够竞争性抑制内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB），减弱ET-1对血管的强收缩能力和细胞增殖能力[16]，从而降低肺血管的压力，同时还能适当增加心输出量。陈芃螈、李刚等的研究证明，先天性心脏病引发的PAH（动脉性肺动脉高压）可以使用波生坦和西地那非治疗[17]。联合用药治疗后，PVR（肺血管阻力）、mPAP（平均动脉压）等血流动力学指标，NT-proBNP（N末端脑钠肽前体）、VFGF心功能相关生化指标下降明显。PaO2（动脉血氧分压）、氧合指数等肺部功能指标上升明显，Borg评分也显著高于单独使用上述两种药物的组别。但波生坦具有一定的肝毒性，使用时需监测患者的肝功能。波生坦联合西地那非用药能够进一步发挥二者的扩张肺血管作用，在一定程度上能够改善肺血管重构，存在不良反应多为恶心、脸红等。2.3.5西地那非联合前列地尔前列地尔主要成分为前列腺素E1，它能通过特定的给药载体靶向到达受损血管部位，活化腺苷酶，促进环磷腺苷的合成，选择性地扩张肺血管，减少血小板聚集，从而降低肺血管阻力。同时由于其扩血管作用，还能够降低心肌耗氧量，提高心肌收缩力，也具有一定稳定肝细胞膜和改善肝功能的作用。根据2023年2月吴凡和金培印发表在《中国民康医学》的论文研究表明，西地那非联合前列地尔治疗PAH，能够较大程度提高治疗有效率[18]。通过对比单独口服西地那非（对照组）和联用前列地尔（观察组）两组进行治疗前后对比，两组各37例，前者在给予基础治疗前提下，给予20mg/次、3次/d枸橼酸西地那非片治疗30天。在此基础上，观察组加用前列地尔加入氯化钠注射液中进行静脉滴注。治疗后，观察组的总有效率显著高于对照组，观察组相比对照组LVEF（左心射血分数）显著上升，LVEDD（左心室舒张末期内径）、LVESD（左心室收缩末期内径）均下降，心功能水平有良好的改善。PAP（肺动脉压）明显下降，有较好的治疗效果。治疗后部分患者疲倦、乏力、活动性胸痛等症状小时，心功能改善2级。实验组不良反应率近乎对照组的1/2，不良反应多为胃肠道反应。2.3.6西地那非联合辛伐他汀辛伐他汀能抑制胆固醇合成，降低血液黏度，抑制心血管壁重构，改善心肌功能，还具有一定的抗炎作用[19]。二者联用对治疗COPD(慢性阻塞性肺疾病)合并PH（肺动脉高压）有较好的效果，尤其对老年患者疗效更佳。根据2018年《中国老年学杂志》第4期发表的有关论文显示，二者联用治疗后，受试者ET量下降，NO水平升高，肺血管得到一定程度的扩张。NT-proBNP（N末端脑钠肽前体）、CRP（C反应蛋白）水平均有所下降，说明心肌功能改善，炎症反应减弱[20]。2.3.7西地那非联合左西孟旦左西孟旦是钙离子通道阻滞剂，能够通过拮抗Ca2+来增强心肌收缩力，与西地那非联用对治疗慢性心力衰竭合并肺动脉高压有较好的效果。慢性心力衰竭合并肺动脉高压会引起左心室损伤加重，进一步会影响到右心室，可能会出现右心衰竭。左西孟旦能够通过抑制钙离子通道，对利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗无效患者有一定的抗心力衰竭作用。研究发现，左西孟旦和西地那非联用治疗后，患者左心室射血分数升高，NT-proBNP、肺动脉收缩压下降，内皮素和内皮生长因子明显降低[21],NO含量提高，患者心功能显著改善，且不良反应发生率极低，安全性可靠。2.4吸入式西地那非脂质体肺吸入给药通过肺部给药系统直接递送药物至肺血管，提高了西地那非的靶向性，避免了口服给药产生的首过效应，极大增强了治疗效果。现有西地那非的给药途径有静脉注射和口服给药两种，西地那非注射液不便运输和携带，口服给药相对静脉注射药效较稳定，也是最常用的给药方式，但靶向性不如肺吸入给药强，且具有首过效应[22]，相比之下，肺吸入式给药对治疗肺动脉高压有极大的好处。脂质体是将药物包埋在脂质双分子层形成的微型囊泡。因为其是由磷脂双分子层组成，易透过细胞膜将药物运送至细胞内，能减少药物损失，取得较好的疗效。但是目前关于肺吸入西地那非脂