抗癫痫药物的重症副作用

关于抗癫痫药物的重症副作用

研究背景

抗癫痫药物是癫痫患者的首选治疗手段，但是长期应用AEDs常常产生副作用，有些副作用是已知的可以预防的，有些副作用则是难以预测的甚至是严重的致死性的[1]第2页,共63页，2024年2月25日，星期天

流行病学调查发现癫痫患者的死亡率是普通人群的2-5倍,而用AED的患者死亡率是没用AEDs患者的5倍;在加拿大萨克其万对163例死亡的癫痫患者进行的研究发现多种AEDs是患者死亡的主要危险因素.第3页,共63页，2024年2月25日，星期天

1964－2000年英国有331例重症药源性损伤死亡的患者中,由抗癫痫药引起的死亡最多（65例）。因此,Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癫痫患者的死亡率远高于正常人群的重要原因之一[2]。了解AEDs引起的致死性副作用和发生与用药的时间对于安全应用AEDs有重要临床意义。

ClarksonA,ChoonaraI,SurveillanceforfatalsuspectedadversedrugreactionsintheUK.

ArchDisChild.2003Apr;88(4):366.

第4页,共63页，2024年2月25日，星期天能引起重症副作用的抗癫痫药国外发表过有关抗癫痫药引起死亡的论文有229篇。其中涉及到的药物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖宾2苯妥英钠6苯巴比妥10奥卡西平3卡马西平7加巴喷丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺

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抗癫痫药物引起死亡的原因１、致死性肝功能损伤２、致死性心律紊乱３、癫痫状态4、急性胰腺炎5、高敏综合征6、抗利尿激素不适当分泌综合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在内的血液系统损伤

第6页,共63页，2024年2月25日，星期天一药物引起的肝功能损伤1肝脏是人体最大的实质性器官。2目前已知肝脏的功能有1500多种，药物代谢是其主要功能之一。3

3689种药物主要在肝脏中进行代谢4

1600多种药物在肝功能有损伤时需慎用或忌用。5

890多种药物能引起药源性肝功能损伤第7页,共63页，2024年2月25日，星期天二引起肝损伤的主要药物1非类固醇抗炎药2抗高血压药物3治疗糖尿病药4抗癫痫病药5抗精神病药物6麻醉剂7抗生素．8细胞毒性药物

ChitturiS,GeorgeJ.

SeminLiverDis.2002;22(2):169-83.第8页,共63页，2024年2月25日，星期天三抗癫痫药物引起的肝功能损伤抗癫痫药物代谢综合征：2000年,英国重症药源性损伤（＞16岁）339例中有331例死亡（不含药物过量和疫苗接种）抗癫痫药最多（65例）细胞素毒性药物（54例）麻醉剂（50例）抗生素（49例）ChitturiS,GeorgeJ.

SeminLiverDis.2002;22(2):169-83第9页,共63页，2024年2月25日，星期天四引起肝损伤的主要抗癫痫药国外发表过有关抗癫痫药引起肝功能损伤的论文有239篇。其中涉及到的药物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖宾2苯妥英钠6苯巴比妥10左乙拉西坦3卡马西平

(奥卡西平)

7加巴喷丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺威胁生命的副作用：皮肤反应、血液系统异常，肝功损伤,心律紊乱

第10页,共63页，2024年2月25日，星期天四抗癫痫药引起肝损伤的机制1毒性代谢产物中毒：2免疫机制：3

胆汁淤积：第11页,共63页，2024年2月25日，星期天

抗癫痫药引起肝损伤的三种机制：1毒性代谢产物中毒：药物进入肝脏后，经细胞色素P450酶系作用，代谢转化成为一些毒性产物，如亲电子基、氧自由基和氮自由基等，它们与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性,引起肝细胞死亡。抗癫痫药的毒性代谢物需与肝内谷胱甘肽结合解毒，如毒性代谢物的产生超过了肝内谷胱甘肽进行代谢的量，就会引起肝损伤（HelmutSies1997）。第12页,共63页，2024年2月25日，星期天2免疫机制

多数药物分子量较小，本身并不具有抗原性，但在特异质个体或代谢异常情况下，药物及其代谢物与肝内蛋白质结合后可形成抗原，刺激机体产生抗体，诱发免疫机制，导致过敏性变态反应。免疫介导的肝损伤既可通过产生特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。第13页,共63页，2024年2月25日，星期天过量的免疫复合物在肝内沉积，可引起重症肝炎。有的患者还可因循环免疫复合物在局部沉积引起关节炎、肾炎等肝外过敏反应，此时，外周血中γ-球蛋白或IgG增高,并可测到多种自身抗体，而引发这种特异质反应的主要因素与遗传基因使个体肝药酶系统呈现遗传多态性，即药物代谢的个体差异有关。第14页,共63页，2024年2月25日，星期天五肝损伤的病理类型按照病理改变不同，抗癫痫药引起肝损伤可分成肝细胞型、胆汁淤积型、过敏反应型及混合型四种。第15页,共63页，2024年2月25日，星期天肝细胞型的病理改变与病毒性肝炎的肝损伤相似，为弥漫性肝实质损伤，光镜下可见点状坏死、桥接坏死、小叶中心性坏死或多小叶坏死，严重者有带状或块状肝坏死，网状支架塌陷，小叶及汇管区炎细胞浸润，淤胆伴Kupffer细胞增生和肥大；第16页,共63页，2024年2月25日，星期天胆汁淤积型的主要病理改变为肝毛细胆管淤胆，伴肝细胞轻度损伤。光镜下肝细胞和Kupffer细胞内胆色素沉着，毛细胆管内胆栓形成，肝细胞呈气球样变、灶状坏死或脂肪变性，嗜酸性粒细胞及单核细胞在汇管区浸润，可伴小胆管增生及假小胆管的形成第17页,共63页，2024年2月25日，星期天过敏反应型的病理改变以肝实质损伤为主，如点状坏死、灶状坏死、桥接坏死及大块状坏死，可伴有不同程度的淤胆、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，及肝内肉芽肿的形成;混合型：病理改变多以肝实质细胞损伤为主，伴轻度淤胆，病变程度变化不一。第18页,共63页，2024年2月25日，星期天六丙戊酸引起肝损伤的特征第19页,共63页，2024年2月25日，星期天

1流行病学

239篇有关抗癫痫药物引起的肝损伤中丙戊酸是最多的。在英国对16岁以上，排除药物过量和疫苗接种外的重症药物副作用死亡的331例病人进行的调查显示抗癫痫药是引起死亡的最常见原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴发性肝坏死。第20页,共63页，2024年2月25日，星期天2

VPA致肝坏死的年龄特征

传统认为VPA引起HI主要见于儿童，但实际上病人的年龄分布非常广泛。Antoniuk(1996)报道的3例VPA引起重症HI病人的年龄为2-5岁；而Konig[13]复习的26例VPA引起的暴发性肝坏死病人年龄为17-62岁;Darrue[12]报道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年龄为41岁。表明VPA引起HI年龄的选择性并不强，不同年龄段服用VPA的病人都可能出现HI。第21页,共63页，2024年2月25日，星期天3危险因素Dreifuss(1989)及其助手总结了1978～1984年间与VPA治疗有关的致死性肝坏死的危险因素，发现2岁以下儿童、多种AEDs合用、伴有神经系统疾病或发育迟缓者，尤其是有遗传疾病者最易发生药源性HI。也有报道干扰线粒体代谢的药物（如四环素类）可加重VPA的肝毒性。第22页,共63页，2024年2月25日，星期天4肝坏死出现的时间

VPA致肝坏死出现的时间在不同病人间有很大的不同:Fayad(2000)报道1例8岁男孩用VPA1月后出现黄疸，数日后出现暴发性肝坏死，继之死亡。Konig(1999)报道VPA引起致死性肝坏死死亡的26例病人中都是在用药6－7年后才发生肝坏死。发病时间不同可能与VPA引起肝坏死的机制不同有关第23页,共63页，2024年2月25日，星期天

5

VPA致肝功能障碍的临床表现1)暴发性肝功能损伤2)普通型肝功损伤3)亚临床型肝功能损伤第24页,共63页，2024年2月25日，星期天（1）暴发性肝坏死的临床表现暴发性HI易发生在用药开始的前3个月①首发症状：乏力，食欲下降，呕吐，继之有黄疸，发热。②以后可出现全身广泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多数病人有浮肿，后期有意识障碍③出现上述症状后，常在数天内死亡第25页,共63页，2024年2月25日，星期天（2）普通型肝HI多出现在用药开始的前6个月，约有15%～30%的患者出现轻度谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高等肝功能异常，伴或不伴临床症状，其产生可能与用药剂量有关，并且大多同时服用其它酶诱导药物，如与PB合用时更易出现。第26页,共63页，2024年2月25日，星期天6辅助检查1肝功能检查：常规的肝功能检查不能发现全部的肝坏死，但有肝功能正常者的预后明显好于异常者。由于许多丙戊酸引起的肝坏死在早期肝功能变化不明显，而肝活检则有显著的肝坏死表现，因而Konig（1998）等人提出常规的肝功能检查不能作为判别有无肝坏死的指标。2肝活检是判别VPA致肝坏死较为理想的指标。第27页,共63页，2024年2月25日，星期天典型病例患者16岁，男，3年前因行为异常和四肢抽动到当地儿童医院就诊，按脑炎治疗3周好转出院。出院后3月，出现发作性意识丧失，跌倒，四肢抽动，拟诊继发性癫痫，用VPA治疗，3周后出现低热，按感冒处理，没有明显效果，1周后出现食欲下降，入院诊治，入院次日常规检查发现谷草转氨酶108单位，谷丙56单位。入院6天病情加重，出现意识障碍，9天后无效死亡。尸体解剖提示肝坏死（肝小叶中心坏死）。诊断为药源性肝功能衰竭。第28页,共63页，2024年2月25日，星期天国内AEDs代谢综合征的特点23例肝功能损伤的特征：19例，4例。男12例，女11例，14例与VPA有关，8例与CBZ、PB有关，1例与PHT有关。年龄2－56岁。早期症状：持续的食欲下降，乏力。发展速度：1－3周。肝功能损伤特点：谷草转氨酶在早期升高。第29页,共63页，2024年2月25日，星期天8预后VPA引起普通型HI的预后较好，通过保肝，减少药物剂量常能使肝功能恢复。暴发性肝坏死的死亡极高。文献报道疗效最好的是Antoniuk(1996)报道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；预后最差的是DecellMK(1994)研究的3个病例，全部死亡。

VPA引起的血氨升高者预后相对较好VPA致暴发性肝坏死的死亡极高。

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VPA致肝坏死的治疗1

VPA过量引起的普通型HI可通过减少药物剂量和保肝使患者的肝功能改善，联苯双脂在降低患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶上有效。左旋康胃素可能对VPA引起的急性肝坏死有效。2

VPA致肝坏死者行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。第31页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（1）慎用于少年型遗传性共济失调病人合并癫痫发作者，此类病人更易发生肝坏死。Koaig(1999)报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者，2月后出现肝功能损伤，停药10天后出现肝性脑病和全身出血，支持治疗4周后死于多器官衰竭。在此之前还有26例类似的报道.第32页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（2）不能用于肝性脑病中的癫痫发作：肝性脑病是由肝功能损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤，其中癫痫的发生率为2－33％，VPA和安定类药物的应用可诱导致死性肝坏死。PHT和卡巴喷丁是相对安全的药。第33页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（3）不能用于线粒体肌病和脑病病人的癫痫发作：

Krahenbuhl(2000)报道3例有慢性线粒体肌病病人出现癫痫和癫痫状态，用VPA治疗5月后死于暴发性肝坏死，发病机制研究发现丙戊酸引起的肝坏死与线粒体的功能状态有关。作者认为在用丙戊酸治疗前一定要排除线粒体脑肌病的可能。第34页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（4）遗传性疾病中的癫痫发作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)报道1例有精神发育迟缓，注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用丙戊酸治疗4个月后死于暴发性肝坏死，尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基－CoA脱氢酶，病因学研究发现两者相关，作者认为对这类病人使用VPA一定要进行临床和实验室的监测。第35页,共63页，2024年2月25日，星期天Chabrol(1994)报道1例用丙戊酸3月后死于暴发性肝坏死的3岁女孩，淋巴细胞检查，肝细胞培养和皮肤纤维细胞的培养都发现病人体内缺乏细胞色素C氧化酶，作者认为是丙戊酸的应用是引起病人死亡的主要原因。第36页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（5）肝移植癫痫发作中慎用VPA：肝移植病人出现癫痫发作时选用丙戊酸可能因急性肝坏死引起病人死亡；因丙戊酸致肝坏死病人进行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。第37页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（6）Alpers病不能用VPA本病表现为发育迟缓，难治性癫痫，病理上表现为灰质变性。Schuabe(1997)报道2例病人用VPA治疗病人，1例5岁发病，用VPA后，8岁死于肝功能衰竭，另1例5岁发病，用VPA6个月后死于肝坏死。作者认为本病的癫痫发作不能用VPA。第38页,共63页，2024年2月25日，星期天10丙戊酸在特殊情况下的应用（7）肝硬化，乙肝，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)报道因VPA致肝坏死死亡的26例病人中，14例有各种不同的肝病。Fayad报道1例复杂部分性发作病人用VPA治疗死亡的病人尸解发现有甲型肝炎，认为甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。第39页,共63页，2024年2月25日，星期天不同抗癫痫肝功能损伤的特征药物年龄时间预后表现VPA

2-62岁1月-7y差Ⅰ－ⅢCBZ

1－81岁4天－50天较好Ⅰ－ⅡLTG各种年龄不等不定Ⅰ－ⅡFBM＜5岁1年内差Ⅰ－ⅡPHT不定不定较好Ⅰ－ⅢPB儿童不定较好Ⅰ－Ⅱ

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抗癫痫药物引起死亡的原因１、致死性肝功能损伤２、致死性心律紊乱３、癫痫状态4、急性胰腺炎5、高敏综合征6、抗利尿激素不适当分泌综合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在内的血液系统损伤

第41页,共63页，2024年2月25日，星期天(二)致死性心律紊乱AEDS引起的致死性心律紊乱是癫痫患者药源性死亡的另一个重要的原因.Jacome(1987年)首次报道卡马西平可引起癫痫患者的晕厥和死亡。

Kwon(2004年）在对178例儿童死亡的病例研究是也提出心律紊乱是儿童死亡的重要原因，其表现为Q-T间期的延长。第42页,共63页，2024年2月25日，星期天

实验研究AEDs引起致死性心律紊乱受到实验研究的支持。Danielsson[7]等人用细胞学的方法发现拉莫三嗪能使心肌细胞的钾离子电流分别减少40%，卡马西平（CBZ）能使心肌细胞的钾离子电流减少20%；另有研究显示苯妥英钠（PHT）、苯巴比妥（PB）也能通过阻滞K离子通道回返电流（RectifyingKcurrent,Ikr）导致QT间期延长，去极化时限提前[8-9]，认为AEDs对心肌细胞钾离子电流的影响是导致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因[7-9]。第43页,共63页，2024年2月25日，星期天2药物心律异常是癫痫患者致死性因素之一。致死性心律异常主要见于作用机制为离子通道阻滞的AEDs。该类AEDs通过阻滞钠离子或钙离子通道而稳定突触前、后膜发挥其抗癫痫作用，但其同时对心脏Ikr亦有阻滞作用。Ikr延迟在心肌复极化和病理状态下心交感活动增强中有重要作用，是长QT综合征的病理基础，阻滞IKr离子流可导致QT间期延长而致死[9-10]。第44页,共63页，2024年2月25日，星期天AEDs引起致死性心律紊乱主要发生在CBZ。CBZ有致心律失常的副作用。Jacome(1987年)首次报道CBZ引起癫痫患者的晕厥和死亡；Checchinim(1995)报道1例用CBZ的患者在血药浓度正常范围内出现了持续性窦性心动过速;Johnson(1997)也报道1例40岁女性，用CBZ后出现窦房结功能紊乱。第45页,共63页，2024年2月25日，星期天Tmmings[11]

研究了14例猝死的病人，其中11例是用CBZ，认为CBZ所致的致死性心律紊乱是引起癫痫患者死亡的主要原因；Persson[12]等人研究了15例新诊断的癫痫病人用CBZ前后的心律变化，发现用药以后，癫痫患者RR间期明显延长，证实CBZ能通过影响患者的交感和副交感神经改变睡眠中的心律，引起患者的突然死亡。近期一项临床调查显示，经CBZ治疗的患者发生猝死者占猝死患者中的85%，死亡原因与心肌功能异常有关[13]。发生机制可能是CBZ减慢房室间传导，增加自主神经的交感节律而抑制副交感有关[14]。第46页,共63页，2024年2月25日，星期天

卡马西平引起致死性心律紊乱的原因1Druschky(2001)用间碘苯甲胍单相CT(MIBG-spect)研究了11例用CBZ,11例不用CBZ的颞叶癫痫患者,16例志愿者的HRV,发现颞叶癫痫患者的时间频谱变异很大,副交感占优势,调节功能差,这种心功能的特征容易产生心律异常.2癫痫发作后脑干功能抑制导致了低氧血症,这种心功能的不稳定易产生致死性的心律失常.第47页,共63页，2024年2月25日，星期天

致死性心律紊乱的诱因1CBZ过量:Nilsson(2001)研究了6880例癫痫患者,对其中57例猝死,171例对照进行了研究,发现多药治疗,CBZ浓度超高,剂量变化太频是猝死发生的三大危险因素.Mise(2005)研究了血浓度与CBZ引起致死性心律失常的关系,发现血浓度达到170mmol/L时常有致死性心律失常发生.2CBZ的突然停用:Hennessy(2001)在用视频心,脑电图对癫痫患者进行的研究发现在停用CBZ前后癫痫患者最高和最低心率发生了明显变化(19%),认为CBZ的停用可使癫痫患者睡眠中的交感神经兴奋性增加,引起致死性心律紊乱的发生.第48页,共63页，2024年2月25日，星期天

抗癫痫药物引起死亡的原因１、致死性肝功能损伤２、致死性心律紊乱３、癫痫状态4、急性胰腺炎5、高敏综合征6、抗利尿激素不适当分泌综合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在内的血液系统损伤

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癫痫状态卡马西平，苯妥英钠，丙戊酸，苯巴比妥过量时都可能出现癫痫持续状态。这种癫痫状态一般情况是耐药性癫痫状态，安定，苯巴比妥等一线抗癫痫状态的药往往无效。碳血灌注可能是挽救病人生命的最好措施。第50页,共63页，2024年2月25日，星期天Spiller(2002)报道2例患者CBZ过量引起癫痫状态死亡.1例18岁女性,用CBZ4天后出现癫痫状态,各种药治疗无效,4小时后死亡;另1例是18岁的男孩,出现癫痫状态2小时内用各种药物治疗无效.死亡,发病过程中发现患者都有复杂的心律失常,且耐药.第51页,共63页，2024年2月25日，星期天部分患者停用苯巴比妥2-4天后可能出现焦虑，不安宁，节律性震颤，如果误诊或确诊后没有进行正确的治疗，随之就有高热，死亡（Sarecchin)第52页,共63页，2024年2月25日，星期天

抗癫痫药物引起死亡的原因１、致死性肝功能损伤２、致死性心律紊乱３、癫痫状态4、急性胰腺炎5、高敏综合征6、抗利尿激素不适当分泌综合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在内的血液系统损伤

第53页,共63页，2024年2月25日，星期天高敏综合征1高敏综合征(1228);PHT415CBZ356OX13LB1182机制:基因突变(微粒体环氧化物水解酶基因突变)

病毒感染第54页,共63页，2024年2月25日，星期天

基因突变Geneticanalysisofmicrosomalepoxidehydrolaseinpatientswithcarbamazepinehypersensitivity.GreenVJ,PirmohamedM

KitteringhamNR,BiochemPharmacol.1995Oct26;50(9):1353-9.第55页,共63页，2024年2月25日，星期天环境因素------病毒感染Forabacavir,ithasbeensuggestedthatpreprescriptiongenotypingforHLA-B*5701inwhitesmayreducetheincidenceofhypersensitivity.However,aswesearchforthesegeneticfactors,itisimportantthatwedonotforgetenvironmentalpredispositionGeneticfactorsinthepredispositiontodrug-inducedhypersensitivityreactions.PirmohamedM.AAPSJ.2006Feb3;8(1):E20-6第56页,共63页，2024年2月25日，星期天病毒感染Casereportsandliteraturereview:theassociationbetweenreactivationofhumanherpesvirus-6andperipheralwhitebloodcellcountinpatientswithcarbamazepine-inducedhypersensitivitysyndrome.·

MatsudaK,OhnumaT,FukutaM,DepartmentofPsychiatry,JuntendoKoshigayaHospital,560Fukuroyama,Koshigaya-shi,Saitama343-0032,Japan.

第57页,共63页，2024年2月25日，星期天

病毒感染

CONCLUSIONS:WeproposethatsomecasesofAHS