抗肿瘤抗生素-蒽醌类抗生素

药物化学生物技术及应用专业教学资源库抗肿瘤抗生素

抗肿瘤药生物技术及应用专业教学资源库03蒽醌类抗生素生物技术及应用专业教学资源库概述生物技术及应用专业教学资源库七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）概述生物技术及应用专业教学资源库结构特点：结构中具有蒽环，且环上还有一个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素的4’-OH差向异构体概述生物技术及应用专业教学资源库理化性质：橘红色针状结晶，两性作用：抗瘤谱广（心脏毒性）作用机理：蒽醌嵌入DNA碱基对，使碱基对之间的距离由0.34nm增大到0.68nm，DNA断裂概述生物技术及应用专业教学资源库

构效关系：A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢健作用。若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和カ下降，而活性丧失。C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。N-O-O三角形环状结构为药效基团阿霉素生物技术及应用专业教学资源库盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）DoxoruicinHydrochloride来源

多柔比星是Streptomycespeucetiumvar．caesius）产生的蒽环糖苷抗生素化学名称10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基)-氧7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮的盐酸盐阿霉素生物技术及应用专业教学资源库结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性阿霉素生物技术及应用专业教学资源库作用机制：主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用

结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向氨基糖位于DNA的小沟处D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解阿霉素生物技术及应用专业教学资源库临床应用：广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤结构改造：以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构柔红霉素生物技术及应用专业教学资源库背景

1957年Farmitalia实验室的学者从链霉素peucetius培养液中提取出柔毛霉素。1963年DiMarco等在临床前试验中证实了其具有抗肿瘤作用。与此同时，法国Rhome-Poulenc实验室也从链霉素ceruleorubidus的培养液中分离提取了同种物质称为红比霉素。1970年国内学者由河北正定县土壤中获得同类菌株并提取同类物质，取名为正定霉素。后来统一命名为柔红霉素。柔红霉素生物技术及应用专业教学资源库化学名称

5,10-并四苯醌,8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基的盐酸盐特点本品为细胞周期非特异性药物，对增殖细胞各期均有杀伤作用。血中t1/2为30-50h，转化为醇的形式由尿中排除，也有相当部分由胆汁排除。柔红霉素生物技术及应用专业教学资源库作用机制

1．本品与ADM都具有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，因而使核酸中含有相当高浓度的药物，这种嵌合可导致DNA空间结构的障得，从而抑制DNA及DNA依赖的RNA合成，对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷。2．在细胞毒作用浓度下，还可抑制核内拓扑异构酶的活力，干扰拓扑异构酶所以起得DNA断裂－重接反应，导致DNA双链断裂，也可引起DNA单链断裂。柔红霉素生物技术及应用专业教学资源库临床应用柔红霉素是一种临床一线抗癌药物，被广泛应用于急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性自血病及其他肿瘤。其作用机制酷似阿霉素。但柔红霉素的抗瘤谱远较阿霉素为窄，对实体瘤疗效大不如阿霉素和表阿霉素。柔红霉素生物技术及应用专业教学资源库不良反应

1.心肌损伤、心电图异常、心动过速等。总投药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤；2.抑制骨髓造血功能：贫血、粒细胞減少，出血；3.过敏：发烧、皮疹；4.肝脏损伤：GOP、GPT、