PDA TR69生物负荷及生物膜在药物生产中的管理-2015（中文）

在制药行业，美国FDA审计中微生物控制问题被频繁提出，而且已经导致药品召回和短缺(1)。回顾美国从2004年至2011年间超过600例微生物引起的无菌或非无菌产品的召回，大多数是由于“缺乏无菌保证”所导致，这表明产品或包装存在潜在问题，或者生产过程不能用文件证明产品是在一个可控水平下生产的(2)。包括生产环境、不良程序、经验以及无菌药品生产过程的中间控制和不良的环境监测程序都是频繁的审计项目。持久的生物负荷和生物膜污染物牵扯到至少一个主要的导致注射用药短缺召回(1)。生物负荷、基础生物膜的管理，在药物生产过程中是质量体系的一个主要的焦点。然而，尽管在生物负荷污染物控制上付出了重大努力，在生产过程中生物负荷依然是一个拖累产品质量以及不利控制结果的重要原因。对于生物负荷控制面临持久挑战的原因包括生产过程支持微生物生长，使用非无菌来源物料以及人员接触。微生物在严酷的环境下(如：暴露在化学灭菌剂、消毒剂、高剪切力和压力下)也常常有非常活跃的生存能力，这使得这项挑战更加复杂。在流体处理系统中对于很多微生物，复合物的形成、附着的菌落(生物膜)是一个通用的策略，而且对它们的检测和控制是一项重大的挑战。微生物在生物膜内生长，连同存在于多相环境中的浮游细胞，包括流体处理系统中的生物负荷。在20世纪下半叶，在对于各种环境中微生物的生长有了一个基本的变化。过去对生物负荷的通常看法是它是由独立的浮游生物体组成的。浮游模型一直是大多数当时生物负荷管理策略的基础，几乎所有商业生物负荷检测系统都是基于浮游细胞的检测。然而，在过去的三十年，种种迹象表明生物膜才是微生物生长真正的首选模式(3-5),在一些给定的环境级所以在所有生物负荷预防和控制活动中，致力于对生物膜的检测和控制的有效策略和技术的发展上有了更多的需求。微生物特别是生物膜控制对于医疗设备和制药行业而言仍然是一个主要的挑战。同样的，在医院以及其他医疗保健机构，对于生物膜引起的感染的检测和控制也存在知识空白。1.1适用范围及目的一个综合的生物负荷管理程序包括基于当前微生物生长和适应性的科学知识的预防和控制生物膜的策略。本技术报告介绍当前对于药物生产系统中生物负荷的原因和控制的科学理解，特别是流体处理系统中的生物膜。本报告的适用范围包括药物和生物制药过程但不包括最终的无菌及灭菌灌装操作。由于生物负荷管理所面临的巨大挑战，培养生物负荷及生物膜相关科学的工程师、科学家以及管理者是非常重要的。·目前对于生物负荷及生物膜科学基本原理理解的概述·生物负荷预防及控制的广泛设计原则·生物负荷及生物膜的操作预防实用指南·当前致力于生物膜的生物负荷检测方法论和测量技术的回顾·生物负荷及生物膜污染的纠正策略3.0生物负荷及生物膜的概述3.1生物负荷生成微生物在最初进入和在表面(如生物膜)生长后或进入药物的多相内之后，可能进入和繁殖。除非该多相环境有利于微生物生长(如：含有机碳的缓冲溶液),否则可检测的浮游—主要是细菌——依附于聚合物、复合材料、金属表面，产生胞外聚合菌生物膜(如图3.1-1)是各种工业系统包括制药用水和其他生物科技工业中用到的流体处图3.1-1316不锈钢上的细菌生物膜(图中右下角黑色标记长度为1微米)在与流体的接触中固着和依附在表面是生物膜的特点。样可以显现出生物膜特征。生物膜可以在任由于它们的尺寸(大约1微米)而且捕获负电荷，溶液中的细菌担当起胶体颗粒的角色。它们的理化反应很像黏土颗粒，不同的是它们带有导向行为(21)。细菌(及真菌)产生胞聚合物调解金属粘合物给不稳定细胞结构(如：硫氢基)一些保护，使其免受重金属原本毒生物膜在绝对洁净表面(也就是一个没有任何有机和无机污染物的表面)的发展通过以3、表面分配(也作为聚集被提及);换，或作为浮游生物负荷从表面分离(如图3.1-2)。这些吸附和解吸附过程是无法预料的吸附吸附生长分离图3.1-2生物膜的形成与繁殖在制药流体处理系统中，细菌是最普遍的生物负荷类型。它们微小的尺寸和在材料上形上仍然是一个挑战(23-25)。多数微生物的化学性质影响最初的吸附提供可逆的吸附与分离的微弱结合力，然而形成一些微生物开始将基质矿物化，将其一部分变成更坚硬的(拉伸强度)材质。这个过程的一个经典例子就是通过牙生物膜血小板的形成(26)。这种现象在其他行业生产环境除了基质的粘度和机械性能之外，生物膜微生物可以以基质作为屏障和存储单元。屏障方面提供两种益处：1)保护：通过降低进入深层细胞的有效浓度来影响处理的功效；2)分泌活性酶(如：溶解酵素)进入基质来影响化学物质的功能(如：过氧化物)。化学试剂(如：重金属