免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治新进展

免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊治新进展免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICPi）因在恶性肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目，然而ICPi相关不良反应不容忽视。尽管ICPi相关肺炎发生率较低，但预后较差，部分为致死性，且临床认识不足，诊断和治疗缺乏证据支持。本文结合最新文献报道，介绍了ICPi相关肺炎的诊断及治疗原则，期待尽早实现个体化、规范化诊疗模式。标签：肿瘤；免疫检查点抑制剂；肺炎；诊治近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICPi）E成为继化疗、靶向治疗后晚期恶性肿瘤的重要治疗模式，主要包括针对程序性死亡（programmeddeath，1PD-1）受体及程序性死亡programmeddeath-ligand1PD-L1）配体和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4,CTLA4）的单克隆抗体。随着该类药物的广泛应用及在我国陆续开展的临床实验，ICPi相关不良事件逐渐受到人们的关注。ICPi相关毒性主要包括乏力（16%〜37%）［1］、皮肤毒性（34%〜45%）［2-3］、结肠炎（8%〜22%）［4］、肝炎（5%〜10%）［5-6］、垂体炎（1%〜18%）［5，7-8］及肺炎（2%〜4%）［9-10］等。尽管ICPi相关肺炎较为罕见，但起病隐匿，临床表现及影像学特征各异，与疾病进展难以鉴别，且预后差。近几年陆续有相关报道，但目前对ICPi相关肺炎的认识仍然欠缺。本文将对ICPi相关肺炎的发病率、诊断和治疗原则综述如下。发病率ICPi相关肺炎多见于应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗时，应用CTLA4单抗治疗时偶有发生，二者耳箭合应用时更为常见。PD-1/PD-L1抑制剂所致肺炎发生率为2%〜4%，其中，3级及以上发病率为1%〜2%，因肺炎死亡的病例约占0.2%，因肺炎中断治疗的病例约占0.2%〜4%［9-12］。接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者肺炎发生率是接受易普利姆玛（Ipilimumab）治疗的患者4倍（1.8%vs0.4%）［6］。一项关于黑色素瘤的随机研究发现，与单药治疗相关，抗PD-1/PD-L1单抗联合CTLA4单抗治疗3级以上肺炎发生率增加了3倍［13］。Naidoo等［14］的一项多中心回顾性研究比较了接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或联合CTLA4单抗治疗的晚期实体瘤及黑色素瘤患者免疫相关性肺炎的发生率；研究结果显示，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的915例患者肺炎的发生率为5%，发病时间从9d〜19.2个月不等，中位发病时间2.8个月，其中72%为1〜2级肺炎。与单药治疗组相比，联合治疗组肺炎发生更高（10%vs3%），发病更早（2.7个月vs4.6个月）；黑色素瘤患者肺炎发生率为5%（26/532），与非小细胞肺癌患者发生率4%（9/209）相似，而两组患者在单药治疗组（3.6%vs3.3%）及联合治疗组（9.6%vs7%）肺炎的发生率也无统计学差异。ICPi相关肺炎在不同肿瘤类型中的发生率相近，与药物剂量无明显相关，但在非小细胞肺癌中肺炎相关死亡率更高［15-16］。ICPi相关肺炎的临床、影像学特征及可能机制ICPi相关肺炎的常见临床表现包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、低氧、发热等。约20%患者可无任何症状。接受PD1/PDL-1治疗的患者咳嗽、呼吸困难等症状发生率高达20%〜40%。其中，3〜4级咳嗽占2%〜9%,3〜4级呼吸困难占1%〜2%［17-18］。与感染性肺炎相比，ICP相关肺炎出现发热较为罕见，多快速进展，更容易出现呼吸衰竭。ICPi相关肺炎的影像学表现多种多样，无特异性，最常见表现为磨玻璃影、网格状影、实变、机化性肺炎样、过敏性肺炎或非特异性间质性肺炎样改变［14，19-20］。目前ICPi相关肺炎的机制不明确，可能由于非特异性免疫活性所致，主要针对正常组织亢进的T细胞应答反应。有研究报道，纳武单抗（Nivolumab）相关肺炎患者的肺活检组织中可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润［21］。另有学者对肺活检组织行PD-L1染色，结果发现肺泡腔内可见大量PD-L1高表达的巨噬细胞浸润［22］。这提示可能与免疫反应有关，但具体机制仍需进一步研究探讨。ICPi相关肺炎的诊断与临床分级目前无统一的诊断标准，如果出现以下情况，需考虑ICPi相关肺炎可能：（1）既往应用过PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA4抑制剂等免疫治疗；（2）新发咳嗽、呼吸困难、发热等症状或原有症状加重；（3）影像学多表现为间质性肺炎样改变，且进展迅速；（4）除外感染性肺炎、恶性肿瘤浸润等；（5）抗感染治疗无效，糖皮质激素治疗有效，停激素后复发。对于有症状的怀疑ICPi相关肺炎的患者，推荐行支气管镜检查同时完善支气管肺泡灌洗液，有助于确诊有无感染，包括不典型病原体所致肺炎、肺囊虫病、肺结核等。一般来说，肺组织活检并非必须手段，但如果临床表现不典型或影像上无法确诊的话，组织活检可帮助鉴别感染或肺癌的播散，甚至可能鉴别肉芽肿性病变、机化性肺炎等。至于是否行活检，选择经支气管镜肺活检，还是通过胸腔镜行外科肺组织活检，取决于病灶的大小、位置及形态，患者本身的危险因素及活检手术团队的技术水平等多种因素［23］。ICPi相关肺炎的临床分级参考美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准（commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE）4.03版本及免疫治疗毒性管理的ESMO指南［23-24］。具体分级标准如下，1级：无症状，仅有影像学改变（毛玻璃结节、非典型间质性肺炎等表现）；2级：新发呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状,轻到中度,影响日常活动,需干预；3级：严重新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状,新发或恶化的低氧血症,日常生活不能自理；4级：危及生命的呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征,需要紧急治疗；5级：死亡。大约71.1%的ICPi相关肺炎为1-2级肺炎,85%的患者可通过停药及免疫抑制治疗好转［14］。4ICPi相^肺炎的治疗对于确诊或高度怀疑是免疫相关性肺炎的患者，依据CTCAE4.03版本进行分级，不同级别肺炎按如下途径处理［23］。1级肺炎建议完善以下基线检查：血常规、肝肾功、红细胞沉降率、C反应蛋白、胸片等，根据临床表现酌情留取痰标本。同时筛查机会感染、不典型病原体感染等。每2〜3天监测症状、体征，若恶化，按相应分级肺炎处理。2级肺炎暂时停用ICPi。完善基线检查（同1级肺炎），并行肺功能检查，必要行支气管镜或高分辨肺部CT检查。若怀疑存在感染，可应用抗生素治疗。如果无感染证据或使用抗生素48h内无改善，建议口服糖皮质激素，如泼尼松龙1mg/（kg・d）或等效药物。患者最初应每2〜3天进行一次临床评估，每周行胸片、血液学评估。若症状好转，在6周内逐渐减量糖皮质激素，直到日剂量为10mg/d时停用，同时推迟恢复使用ICPi的时间。若口服糖皮质激素48h内临床症状未见改善，按3级肺炎处理［24］。3级或4级肺炎收入院治疗，同时完善基线检查（同2级肺炎）。永久停用ICPi,并给予大剂量静脉注射糖皮质激素，如泼尼松龙2〜4mg（kg-d）或等效药物。若48h后患者状况、影像学仍无改善或恶化，应该加用免疫抑制剂治疗［19，25-26］，包括英夫利西单抗（5mg/kg）或并发肝损害情况下换用麦考酚酸吗乙酯。对于3〜4级肺炎患者，建议通过支气管镜检查排除感染，若不能准确评估感染状态，在应用免疫抑制治疗的同时推荐口服或静脉注射广谱抗生素。肺炎好转后，糖皮质激素需缓慢减量，建议8周内逐渐停药。曾有报道，糖皮质激素减量期间肺炎复发，且再次接受免疫治疗时肺炎复发的可能性增大［14］。肺囊虫病的预防性治疗应用糖皮质激素及免疫抑制剂期间建议行肺囊虫病的预防性治疗，具体用法：复发新诺明480mg/次，2次/d,3次/周。应用糖皮质激素同时需适当补充钙及维生素D。5小结尽管ICPi相关肺炎发生率不高，但可能存在严重毒性，尤其是急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤综合征是最紧急的不良事件,可能危及生命。一旦高度怀疑或确诊ICPi相关肺炎，2级及以上肺炎患者应停用ICPi并予足量糖皮质激素治疗,待症状缓解后缓慢减停,严重肺炎患者可联合免疫抑制剂。多数病例病情轻微,预后较好,少数情况下即使给予免疫抑制剂治疗仍可能恶化,甚至死亡。这需要我们临床医师了解其发病特点、临床表现及影像学特征,做到早诊断、早治疗，不断完善ICPi相关肺炎的规范化治疗模式，改善患者预后。参考文献NaidooJ，PageDB，LiBT，etal.Toxicitiesoftheanti-PD-1andanti-PD-L1immunecheckpointantibodies[J].AnnOncol，2015，26（12）：2375-2391.BelumVR，BenhuriB，PostowMA，etal.CharacterisationandmanagementofdermatologicadverseeventstoagentstargetingthePD-1receptor[J].EurJCancer，2016，60：12-25.LacoutureME，WolchokJD，YosipovitchG，etal.Ipilimumabinpatientswithcancerandthemanagementofdermatologicadverseevents[J].JAmAcadDermatol，2014，71（1）：161-169.GuptaA，DeFeliceKM，LoftusEJ，etal.Systematicreview：colitisassociatedwithanti-CTLA-4therapy[J].AlimentPharmacolTher，2015，42（4）：406-417.ValsecchiME.CombinedNivolumabandIpilimumaborMonotherapyinUntreatedMelanoma[J].NEnglJMed，2015，373（13）：1270.RobertC，SchachterJ，LongGV，etal.PembrolizumabversusIpilimumabinAdvancedMelanoma[J].NEnglJMed，2015，373（26）：2521-2532.TorinoF，CorselloSM，SalvatoriR.Endocrinologicalside-effectsofimmunecheckpointinhibitors[J].CurrOpinOncol，2016，28（4）：278-287.EggermontAM，Chiarion-SileniV，GrobJJ，etal.ProlongedSurvivalinStageIIIMelanomawithIpilimumabAdjuvantTherapy[J].NEnglJMed，2016，374（19）：1845-1855.WeberJS，HodiFS，WolchokJD，etal.SafetyProfileofNivolumabMonotherapy：APooledAnalysisofPatientsWithAdvancedMelanoma[J].JClinOncol，2017，35（7）：785-792.GaronEB，RizviNA，HuiR，etal.Pembrolizumabforthetreatmentofnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed，2015，373（21）：2018-2028.RobertC，LongGV，BradyB，etal.NivolumabinpreviouslyuntreatedmelanomawithoutBRAFmutation[J].NEnglJMed，2015，373（4）：320-330.HazarikaM，ChukMK，TheoretMR，etal.U.S.FDAApprovalSummary：NivolumabforTreatmentofUnresectableorMetastaticMelanomaFollowingProgressiononIpilimumab[J].ClinCancerRes，2017，23（14）：3484-3488.ValsecchiME.CombinedNivolumabandIpilimumaborMonotherapyinUntreatedMelanoma[J].NEnglJMed，2015，373（13）：1270.NaidooJ，WangX，WooKM，etal.PneumonitisinPatientsTreatedWithAnti-ProgrammedDeath-1/ProgrammedDeathLigand1Therapy[J].JClinOncol，2017，35（7）：709-717.HerbstRS，BaasP，KimDW，etal.Pembrolizumabversusdocetaxelforpreviouslytreated，PD-L1-positive，advancednon-small-celllungcancer（KEYNOTE-010）：arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet，2016，387（10027）：1540-1550.GettingerSN，HornL，GandhiL，etal.OverallSurvivalandLong-TermSafetyofNivolumab（Anti-ProgrammedDeath1Antibody，BMS-936558，ONO-4538）inPatientsWithPreviouslyTreatedAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].JClinOncol，2015，33（18）：2004-2012.RizviNA，MazieresJ，PlanchardD，etal.Activityandsafetyofnivolumab，ananti-PD-1immunecheckpointinhibitor，forpatientswithadvanced，refractorysquamousnon-small-celllungcancer（CheckMate063）：aphase2，single-armtrial[J].LancetOncol，2015，16（3）：257-265.TopalianSL，SznolM，McdermottDF，etal.Survival，durabletumorremission，andlong-termsafetyinpatientswithadvancedmelanomareceivingnivolumab[J].JClinOncol，2014，32（10）：1020-1030.NishinoM，ShollLM，HodiFS，etal.Anti-PD-1-RelatedPneumonitisduringCancerImmunotherapy[J].NEnglJMed，2015，373（3）：288-290.TirumaniSH，RamaiyaNH，KeraliyaA，etal.RadiographicProfilingofImmune-RelatedAdverseEventsinAdvancedMelanomaPatientsTreatedwithIpilimumab[J].CancerImmunolRes，2015，3（10）：1185-1192.SanoT，UharaH，MikoshibaY，etal.Nivolumab-inducedorganizingpneumoniainamelanomapatient[J].JpnJClinOncol，2016，46