2024肝性脑病诊治新篇章

2024肝性脑病诊治新篇章HE概述HE是由急慢性肝衰竭、肝硬化和(或)各种门静脉-体循环分流引起的，以代谢紊乱为基础，程度轻重不一的神经精神异常综合征。轻微型肝性脑病(MHE)是肝硬化患者出现神经心理学/生理学异常而无定向力障碍、扑翼样震颤等，是HE的最早阶段。由于无症状和体征，大部分MHE患者对其缺乏认识而忽视治疗，进而发展成显性肝性脑病(OHE),甚至危及生命。欧洲肝脏研 布HE指南历程分型(基础疾病)分级(严重程度)依据WestHaven分型，衍生出其他HE分级标准，具体如下图所示。1级1级明显定向力障碍(时间，空间定向),行为异常，半昏迷昏迷(对言语和外界刺激无反应),Glasgow昏迷量表评分√张海博教授指出，HE会从以下方面影响患者生存质量：·驾驶等精细操作：伴有MHE的患者驾驶表现评分显著低于不伴有MHE的肝硬化患者，表现为汽车操控、适应和谨慎性降低。·睡眠障碍：睡眠障碍在肝硬化患者中较为常见。睡眠障碍可能是MHE的症状，并进一步产生相当的焦虑感。·工作表现：MHE患者的学习力、注意力下降，降低工作表现，患者会感到焦虑、抑郁或烦躁。·摔倒：一项前瞻性试验表明，PHES异常的肝硬化患者有摔倒风险。应当对患者，特别是老年患者告知风险，减少摔倒带来的伤害，甚至住院。此外，一项纳入170例肝硬化患者的研究显示，CHE降低了患者的生存率，增加了住院和进展为OHE的风险，检测和治疗CHE可能会改善这些风险。而且，CHE还增加了患者的经济负担，影响患者预后，降低生活质量，同时对医疗保健系统产生巨大的经济负担。另一项纳入1560例患者的研究同样证实了上述结论。在该研究中，OHE需入院治疗，会影响患者预后；HE是肝硬化住院患者住院及死亡的重要决定因素，该因素独立于其他器官衰竭。1、OHE诊断要点(1)有引起HE的基础疾病，严重肝病和/或广泛门体侧支循环分流；(2)有临床可识别的神经精神症状及体征；(3)排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、脑血管病、精神疾病等情况；(4)特别注意寻找引起HE(B型、C型)的诱因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；2、MHE诊断要点(1)有引起HE的基础疾病，严重肝病和/或广泛门-体侧支循环分流；(2)传统神经心理学测试指标中的至少2项异常；(3)新的神经心理学测试方法中[动物命名试验(ANT)、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试]至少1项异常；(4)临界闪烁频率(CFF)检测异常；(5)脑电图、视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)异常；符合主要诊断要点(1)、(2)及(3)~(6)中任意一条或以上，即可诊断为MHE。3、CHE诊断标准PHES测试脑病测试建立的一项由等通过优化前期使用的门体分流性5个子测试组成的传统纸笔测试方患者完成所有5个子测试后，计算5个子项目的检测结果与预测结果(通过年龄和受教育年限标准化处理)的差值，将该差值与相应检测项目预测值的标准差进行比较后得到各个子项目的Z值。当Z值<-4分时，可诊(NCT-B)为将|~13的阿记录所需卷的时间，配录的时间T.Kt0000000000PHES测试诊断CHE的灵敏度和特异度分别高达96%和100%,是目前应用最广泛的神经心理学测试方法，推荐其作为我国CHE诊断的首选方法[1]。ANT是一种语义流畅性测试。ANT对与前额叶皮层/前皮层区域相关的认知功能敏感，这些区域在HE的初始阶段特别容易受到HE的影响。表1:动物命名试验评定指南[1]物名字，我说开始你就开始。”校正年龄和受教育年限造成的误差后得到简化版动物命名《2023年法国肝脏研究学会(AFEF)临床指南：肝性脑病的诊断和管理》[2]提到，所有肝硬化患者均应筛查CHE,建议在现有的评估方法中使用ANT进行筛查。《2023中国CHE临床诊治专家共识意见》[1]指出，慢性肝病和肝硬化患者一旦确诊，常规进行CHE定期筛查。ROC分析[3]显示，S-ANT1为15(1分钟内说出15种动物名称)可鉴别MHE/1级HE患者和正常患者。Stroop测试基于Stroop效应研发，通过记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估患者精神运动速度和认知灵活性[1]。我国学者以PHES为参照建立的Stroop测试诊断CHE的标准为ontime+offtime≥187s[1]。Stroop测试在中国人群中诊断CHE的灵敏度较高(86%),但特异度较低(59%),故建议该方法用于CHE的筛查[1]。HE的管理主要包括以下六方面的内容：临床上，90%以上MHE/HE存在诱发因素，去除MHE/HE的诱因是治疗的重要措施[4]。对于肝硬化HE患者，感染是最常见的诱发因素[4]。消化道出血也是HE的常见诱发因素，对于存在胃肠道出血的患者,快速清除胃肠道中积存的血液(经鼻胃管给予乳果糖或甘露醇，或乳果糖灌肠)可预防除了感染和消化道出血，HE的诱发因素还包括利尿剂/脱水、便秘、酗酒、营养不良等[6]。在《2020国际肝性脑病和氮代谢协会(ISHEN)共识：肝性脑病的管理中尚未解决的重要问题》中，乳果糖被推荐用于MHE检测阳性患者的试验性治疗[6]。《2022欧洲肝脏研究协会(EASL)临床实践指南：肝性脑病的管理》[5]指出，CHE患者应进行非吸收性双糖(NADs)的治疗。《2023法国肝脏研究学会(AFEF)临床指南：肝性脑病的诊断和管理》[2]则建议使用乳果糖/利福昔明治疗所有CHE患者，以提高生活质量，降低OHE风险。一项纳入25项RCTS,1536名患者的荟萃分析[7]对比了乳果糖、拉克替醇、利福昔明、门冬氨酸鸟氨酸(LOLA)和益生菌等方法预防HE的效果，研究中除支链氨基酸(BCAA)外的所有干预措施在改善MHE方面均有效。在逆转肝硬化患者的MHE方面，利福昔明最为有效，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、LOLA和益生菌。在降低MHE患者的OHE发生风险方面，LOLA最有效，其次为乳果糖、益生菌。另有RCT研究显示，精氨酸谷氨酸和LOLA疗效相当。在营养支持治疗方面，2023版《中国隐匿性肝性脑病临床诊治专家共识意见》[1]指出：严格的能量和蛋白质限制会导致HE住院患者预后恶化，CHE患者无需额外限制蛋白质摄入，提倡给予充分的能量和蛋白质，从而改善患者认知功能，减少OHE的发生。理想能量摄入25-35kcal/kg/d,蛋白质1.0-1.5g/kg/d避免长时间禁食，增加进餐频率，将每日摄入能量和蛋白质等营养素分至4～6次小餐；提倡夜间加餐，同时适当补充膳食纤维、维生素和微量元素。此外，早上加餐、进食早餐可提高MHE患者的注意力及操作能力。在治疗OHE&HE二级预防方面，NADs同样发挥着重要作用。2018版《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[4]指出，乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活质量及生存率，推荐剂量为15～30ml,2~3次/d,以每天2-3次软便为宜。在OHE控制后，需进行二级预防，乳果糖、拉克替醇等可作为一线药物。《2022EASL临床实践指南：肝性脑病的管理》[5]同样推荐将乳果糖作为显性HE首次发作后的二级预防，用量宜达到每天2～3次排便。利福昔明作为辅助用药，推荐其作为HE首次发作后6个月内、再次发作≥1次OHE的二级预防。《2023AFEF临床指南：肝性脑病的诊断和管理》[2]推荐优先治疗HE的诱发因素，并使用NADs(乳果糖或拉克替醇)治疗肝硬化伴OHE患者，推荐使用NADs(乳果糖或拉克替醇)预防肝硬化患者HE复发。除了利福昔明，LOLA也可作为OHE的替代或辅助用药。《2020ISHEN共识：肝性脑病的管理中尚未解决的重要问题》[8]指出，静脉滴注L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可作为对乳果糖无反应的患者的替代或附加治疗。一项纳入38项RCT研究，1828例患者的荟萃分析表明，NADs可显著改善OHE、降低OHE死亡率。He 4、复发性或持续性HE的治疗2018版《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[4]提到，对于难控制的反复发作HE伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。《2022EASL临床实践指南：肝性脑病的管理》[5]也指出，首次出现OHE应及时转诊至移植中心进行评估；对于复发性/持续性HE患者，可考虑用植物蛋白和乳制品蛋白代替动物蛋白，但前提是总蛋白质摄入量未受影响，并且考虑了患者的耐受性。《2023AFEF临床指南：肝性脑病的诊断和管理》[2]也建议对于药物和非药物治疗难治性HE伴致残症状的患者进行肝5、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)与HE《2022EASL临床实践指南：肝性脑病的管理》(5)指出，对于肝硬化患者和既往有OHE发作的患者，可考虑在非紧急TIPS前使用利福昔明预防HE。不可吸收性双糖单独使用还是联合使用，值得进一步研究。对于计划进行非紧急TIPS的患者，应对其显性和隐性HE的现症和/或病史进行全面的评估。单次HE发作并非绝对禁忌证，尤其是因出血所引《2023AFEF临床指南：肝性脑病的诊断和管理》[2]也提到，单次OHE发作并不是TIPS的禁忌证,这一适应证应根据具体情况进行讨论。指南建议使用利福昔明预防非紧急TIPS后HE的发生，不建议系统地进行门体分流结扎/栓塞治疗HE,门体分流术的管理应根据具体情况考虑。6、人工智能AI辅助HE管理发表于美国胃肠病学杂志(AJG)的一项研究[8]表明，智能手机AI软件分析粪便图片，评估粪便质量(BSS,布里斯托粪便评分),可指导HE的管理，提高患者自主管理意识。对HE进行更加规范的管理，临床要开展的工作还有许多，比如，提高患者对CHE/MHE的重视程度，对肝病患者进行宣教和筛查，提高自查意识；进一步验证和优化简单可靠的筛查工具，以利于临床高效筛查CHE/MHE;重视HE的早期治疗，对于难治性HE,除了常规治疗，还可考虑人工肝替代治疗，并及时进行肝移植的评估。参考文献[3]CampagnaF,MontagneseS,Riassessmentofhepaticencephalopathy[J].Hepatology,2017,66(1):[4]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2018,26(10):[6]BajajJS,Lauridsenmanagementofhepa