神经生长因子在神经系统疾病中的应用

关于神经生长因子在神经系统疾病中的应用概述（1）神经生长因子的发现1953：Ritalevi-Montalcini(意大利)首先发现小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神经生长的效应。1960：StanleyCohen(美国)纯化NGF蛋白。1970：StanleyCohen从小鼠颌下腺提纯NGF，证明为复合蛋白。第2页,共33页，2024年2月25日，星期天1986：获TheNobelPrize（生理学和医学）。临床前研究和临床试用阶段–几十年1990:系统规范临床试验,申报产品生产。国内外几乎同步。2001:我国SDA首次以一类新药批准。2002：武汉海特生物：金路捷4500AU正式产业化生产并应用于临床。第3页,共33页，2024年2月25日，星期天概述（2）神经营养因子分类NGF基因(TrK)家族：脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素－3,4,5（NT-3,4,5）非NGF家族：睫状神经营养因子（CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、视网膜神经节源神经营养因子（CNTF）非神经系统多肽因子：纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子（IGF)类神经营养因子第4页,共33页，2024年2月25日，星期天营养因子靶神经细胞相应疾病NGF胆碱能神经元脊髓神经元交感神经元Alzheimer病周围神经病自主神经系疾患BDNF运动神经节多巴胺神经元ALSPDNT－4/5脊髓神经节纹状体相应疾病舞蹈病NT-3小脑purkinje细胞脊髓小脑共济失调CNTF运动神经元ALSGDNF运动神经元多巴胺神经元ALSPDIGF-1运动神经元ALS第5页,共33页，2024年2月25日，星期天复合蛋白质，分子量130000-140000。沉降系数为7s（称7sNGF）。由α、β、γ三个亚基，以2∶1∶2的比例组成。神经活性区位于β亚基(称作β-NGF)，分子量为13000，沉降系数为2.5s（称作2.5sNGF）。概述（3）NGF的理化特性第6页,共33页，2024年2月25日，星期天1.NGF受体为跨膜糖蛋白。2.NGF受体的分类：依其糖蛋白与凝集素结合力的大小分为：①低亲和力NGF受体（LNGFR）②高亲和力NGF受体（HNGFR）:NGF与HNGFR能活化内源性激酶，以启动NGF的生物效应。(跨膜酪氨酸激酶-gp140trk组成,是原癌基因trk的产物)。③HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk组合而发挥作用.概述（4）NGF受体第7页,共33页，2024年2月25日，星期天3.NGF受体的分布：所有神经细胞非神经细胞：雪旺氏细胞、淋巴滤泡树突细胞状、肌上皮细胞、血管外膜、口腔粘膜和毛发滤泡的基底上皮细胞、人B细胞和T细胞。4.NGF的来源：多数细胞（包括肿瘤）体外培养都能产生NGF。CNS可合成NGF。神经的靶器官（如肌肉，腺体等）;胶质细胞和雪旺氏细胞。第8页,共33页，2024年2月25日，星期天(一)对神经细胞的生物效应:1.对发育中的未成熟的或再生的CNS和周围神经的发育、生长、成熟和修复起营养作用。2.对成熟的神经细胞的作用:对正常神经细胞起营养因子作用。对损伤的神经起保护和修复作用。3．脑内存有不成熟的progenitorcells,NGF能诱导其生长成为成熟的神经元.概述（5）NGF的生物效应第9页,共33页，2024年2月25日，星期天(二)对非神经细胞的生物效应:促进新生血管的形成促进神经病损后的肌梭的细胞分化对组织修复的直接作用:皮肤和肺的fibroblasts的修复.内分泌和免疫系统的作用增强生育能力抗肿瘤效应(使不成熟的细胞成熟)第10页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF靶细胞膜受体的作用:与突触末梢的高亲和力受体结合,诱发多种特异性效应。2.两个途径:①只需NGF与膜受体结合即可触发其生物效应。②自末梢逆向轴浆转运到神经元后,与细胞核受体结合才发生效应。3.使内源性cAMP增多,增强细胞间以及细胞与支持物间的粘着力;提高酶活性;促进神经生长。4.其他:激活cGMP磷酸二酯酶,促进微丝的表达,增加蛋白激酶等。概述（5）NGF的作用机制第11页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF的临床应用第12页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF的临床应用定位NGF是神经保护剂,神经营养剂和神经再生剂NGF的保护和修复作用不只对发育中的神经元有效,对成熟和老年的神经元亦有效.NGF的保护和修复作用不只对神经元有作用,对神经胶质,以及非神经细胞和组织亦有效.NGF不是针对某一神经系统疾病特有的病因或发病机制的治疗药物。第13页,共33页，2024年2月25日，星期天开发和申报生产此类药物时,必须选择一两种疾病作为适应症进行临床试验,以证实其有效性和安全性。所以临床应用不应局限于临床试验选用的“适应症”。但应用时应对其疗效和安全性进行规范的再评价。NGF的临床应用:主要为神经系统病损(不论性质)造成的神经元不完全损伤的疾病,以及神经系统发育障碍疾患。第14页,共33页，2024年2月25日，星期天

神经系统发育障碍

进行性全脑发育障碍自限性局限性大脑发育障碍:

良性儿童癫痫热惊厥,良性婴儿癫痫。自限性局限性基底节发育障碍第15页,共33页，2024年2月25日，星期天神经系统变性疾病（痴呆）阿尔茨海默病其他神经变性性痴呆额颞痴呆和Lewy体痴呆。血管性痴呆选择早期轻度认知功能障碍患者第16页,共33页，2024年2月25日，星期天(非选择性)影响中隔核胆碱能神经元。通过第二信使诱导胆碱乙酰基转移酶生成。和加兰他敏合用能阻止转基因鼠AD模型发病。增加胆碱神经元的存活。对轴突末端区重塑,使轴突密度增加。AlzheimerDisease第17页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF治疗AD的给药途径:A.鼻内给药

B.脑内置入聚合体小球目前AD的治疗只限于递质(Ach)替代治疗.而阻止和缓解疾病进展的药物中,NGF占有重要的地位。第18页,共33页，2024年2月25日，星期天其它神经系统变性疾病Parkinson’sdiseaseHuntington病ALSShy-Drager综合征脊髓小脑变性第19页,共33页，2024年2月25日，星期天脑血管疾病脑梗塞脑出血保护半暗带和再灌注损伤促进神经功能障碍的修复第20页,共33页，2024年2月25日，星期天创伤

颅脑外伤:脑挫裂伤,闭合性损伤,如弥漫性轴索损伤。脊髓损伤周围神经损伤第21页,共33页，2024年2月25日，星期天周围神经病糖尿病周围神经病中毒性周围神经病:环境,职业中毒和药物中毒(肿瘤的化疗和AIDS病的抗逆转录病毒制剂).外伤性周围神经病:手术后应用.嵌顿或压迫:如腕管综合征,Saturdaynightpalsy,拐杖或手术压迫.第22页,共33页，2024年2月25日，星期天Bell麻痹:防止后遗症:挛缩、阵发性肌阵挛、联带运动(眨眼时嘴唇肌肉轻抽搐以及进食时流泪).颅神经痛视神经炎,酒精-烟草性弱视,视神经萎缩，青光眼.第23页,共33页，2024年2月25日，星期天神经痛及其综合征NGF在神经源性疼痛的作用机制:A.鞘内注射神经营养因子（如NGF）可预防A纤维的脊髓内芽生。B.减轻神经的外周末梢过敏第24页,共33页，2024年2月25日，星期天痛性糖尿病周围神经病,带状疱疹后神经痛,中发后丘脑痛,痛性MS,残肢痛和患肢痛,以及肌纤维痛和肌筋膜痛综合征复杂性区域性疼痛综合征

I型:反射性交感神经营养不良

II型：灼性神经痛神经痛性肌营养不良(臂丛神经炎)第25页,共33页，2024年2月25日，星期天神经系统自身免疫疾病

MS,急性散播性脑脊髓炎。GBS:Fisher综合征,轴突型等变异型,慢性复发性GBS。重症肌无力。其他:急性和亚急性全植物神经不全,Sjogren综合征，Adie瞳孔，僵人综合征。第26页,共33页，2024年2月25日，星期天神经中毒综合征

职业和环境中毒

医源性中毒：药物（化疗）、放疗抗癌药周围神经病卡铂、顺铂，奥沙利铂、阿糖胞苷，docetaxel,依托铂苷氟达拉滨，paclitaxel,丙卡巴胺，舒拉明，长春新碱/长春碱，长春瑞滨颅神经病卡莫司汀,顺铂,5-氟尿嘧啶,异环磷酰胺,长春新碱植物神经病顺铂,paclitaxel,丙卡巴肼,长春新碱/长春碱,长春瑞滨脑病门冬酰胺酶,白消安,卡莫司汀,顺铂,阿糖胞苷,5-FU,氟达拉滨,异环磷酰胺,甲基蝶呤,丙卡巴肼小脑综合症阿糖胞苷,5-氟尿嘧啶,丙卡巴肼急性脊髓病阿糖胞苷,甲基蝶呤,塞替派第27页,共33页，2024年2月25日，星期天正确使用和评价NGF第28页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF是神经保护剂,神经营养剂和神经再生剂可减缓疾病的进展,恢复可再生神经组织功能。NGF不能替代病因治疗，应同时应用。NGF不能代替其他的症状治疗，应同时应用。NGF对神经源性疼痛有效,其疼痛不良反应可自然或于停药后消失。NGF不排除和其他营养因子或其他种类的促神经发育和再生的药物合用,因不同的营养因子的主要靶神经元不同。第29页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF能通过血脑屏障(BBB),对CNS疾病有效:动物试验证实:外源性NGF可通过大鼠的BBB,主要分布于基底前脑、小脑、齿状核、额叶前部皮质、海马和嗅球、以及脑室周围。CNS存在旁路BBB，可通过胞吞转运作用，经内皮细胞和脑室脉络丛转运。疾病本身和应激状态会增加对大分子的通透性。第30页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF对已完全死亡的神经元（胞体）不能发挥作用，除非移植和干细胞植入。NGF对周围神经系统疾病的作用更好NGF应早期、较大剂量应用;后期应用同样有效。NGF应较长时期应用。NGF对病因明确的病种效果最好(如中毒),其次为发病机制能得以纠正的病种(如糖尿病性神经病),对病因和发病机制不明确也无治疗手段的疾病,效果较差。第31页,共33页，2024年2月25日，星期天NGF给药途径的开发:目前有皮下,肌肉,静脉,脑室,局部外用给药.开发