脂肪棕色化调节骨代谢的研究进展

肪因子，如成纤维生长因子-21、脂联素、胰岛素样生长因子-1、骨形态发生养素(辣椒素、白藜芦醇、槲皮素等)等方式可促进脂肪棕色化并维持棕色脂肪其中棕色脂肪组织又可分为经典棕色脂肪组织和米色脂肪组织[1]。白色脂肪余的能量[2]。棕色脂肪组织随年龄增长逐渐减少，出生时分布于肩胛间区、消耗能量产热[3-4]。白色脂肪组织在寒冷暴露及β3-肾上腺素能受体激动剂褐变[5]。脂肪棕色化的过程调节能量代谢，逐渐成为减肥研究领域的热点。导致骨形成大于骨吸收，出现骨量增加、骨质硬化[6]。米色脂肪组织通过内分泌或旁分泌的方式对骨代谢产生影响[7-8]。Rahman等[9]认为米色脂肪组织通过分泌胰岛素样生长因子结合蛋白2和Wnt家族成员10b,促进骨细胞表达硬化蛋白和核因子k-B配体受体激活剂(recep-toractivatorofNF-kBligand,RANKL),促进新骨形成，进而加速骨重塑。Zhou等[10]发现棕征，起到代谢调节作用。Du等[11]发现棕色脂肪组织通过分泌外泌体作用于库进行检索；以“fatbrown-ing”“brownadiposetissue”“beigeadipWebofSei-ence数据库检索。检索时间为建库至2023年7月。棕色脂肪组织或米色脂肪组织分泌脂肪因子干预骨代谢相类型为论著或综述。文献排除标准为：(1)研究重点非脂肪棕色化与骨代关的文献；(2)内容重复的文献；(3)无法获取全文的文献。根据上述纳入与排除标准最终纳入文献92篇，其中中文文献1篇、英文文献91篇。脂肪组织由前脂肪细胞、基质细胞、血管内皮和T淋巴细胞)等组成，在生理和病理条件下均发挥重要作用[12]。脂肪组织程[13]。脂肪细胞来源于间质干细胞的成脂或成肌分化。间质干细胞以是否表达肌源性因子5(myogenicfac-tor5,Myf5)区分，分为Myf5(+成肌分化谱系)与Myf5(-成脂或成骨分化谱系)两群。脂肪细胞的起源复杂，白色脂肪组织和棕色脂肪组织均可能来源于Myf5+或Myf5-的间质干细胞，其中白色脂肪组织主要来源于Myf5-的间质干细胞，棕色脂肪组织主要来源于Myf5+的间质干细胞，而米色脂肪组织来源于Myf5-的间质干细胞或白色脂肪组织的转分化[12分子刺激均有可能促进其进展。文献报道40余种物质可诱导白色脂肪组织棕色化[16]。存在于骨内的特殊脂肪库——骨髓脂肪组织(bonemarrowadiposetis-sue,BMAT)具有同白色脂肪组织相似发生脂肪组织棕色化，棕色化将对骨代谢产生直接影响[17]。脂肪组织作为重要的内分泌器官，通过分泌脂肪因子调节机体代谢[18-19]。棕色化后的米色脂肪组织同样可以分泌多种脂肪因子对代谢产生影响，如棕色脂肪细胞因子[7,器官的功能发挥调节作用[21]。多种脂肪因子对骨代谢产生影响，如成纤维生长因子-21(fibroblastgrowthfactor-21,FGF-21)、脂联素(adiponec骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)等[22-25]。棕色化过程受过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators-acti-vateareceptors,PPAR-Y)、PR结构域蛋白16(PRdomain-con-taining16,PRDM16)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂-1a(perox-1α)、锌指蛋白516(zincfingerprotein516,ZFP516)等因子调节[26]。在干预因素作用下可通过检测脂肪棕色化关键调控因子与脂肪因子表达，下伴随白色脂肪组织棕色化，可由米色或棕色脂肪组织分泌[27-28]。FGF-2调节骨发育过程[22]。多项研究显示FGF-21对骨代谢产生负面影响。Wei等[29]取FGF-21转基因小鼠，过表达FGF-21后刺激骨髓间质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BM-量表型。人体研究同样发现血浆FGF-21浓度与脊柱和髋部骨密度呈负相关[3骨分化[31]。综上所述，FGF-21参与骨代谢的调节过程，但具体的分子生物中均有表达，通过内分泌、自分泌及旁分泌途径调节骨代谢。Wang等[33]研究发现APN通过Wnt/β-catenin通路促进BMSCs成骨分化。Luo等[34]研究通过AdipoR/p38途径介导成骨细胞分化。Chen等[35]研究发现APN通过激活APPL1-AMPK信号通路以时间及剂量依赖性方式增强人体脂肪源性干细胞的成APN可抑制破骨细胞的功能[36]。Tu等[37]在富含破骨细胞刺激因子的平(主要由脂肪细胞分泌)和局部组织水平(自分泌和旁分泌)之间的差异，同(三)IGF-1合成，寒冷刺激也可促进棕色脂肪组织或米色脂肪组织合成，主要通过与IGF结合蛋白(IGF-bindingproteins,IGFBPs)结合发挥功能[7,38-39]。IGF-1是骨基质中最丰富的生长因子，不仅调节青春期的骨骼生长发育，还能维持成年人的骨量[40-41]。Zhao等[42]使用成骨细胞特异性的骨钙素启动子，在小鼠成骨细胞内过表达IGF-1,发现小鼠成骨细胞活性增强、骨小梁体积增成，促进成骨细胞的合成代谢反应[43]。Hill等[44]发现IGF-1通过成骨KL和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-coSF)的产生减少，抑制破骨细胞生成，导致骨吸收减少[45]。IGF-1对骨代谢中的成骨、破骨具有双向促进作用，干预IGF-加、骨小梁间距减小，表现为生长抑制表型，证实了IGF-1对骨代谢的重要性BMP属于转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)从而诱导白色脂肪组织棕色化[47-48]。其中，BMP-4是骨诱导因子，在骨形成中起重要作用。髓内注射BMP-4转导的间质干细胞诱导骨形成，第14天时小梁骨密度增加20.5%,总骨密度增加6.5%[49]。BMP-7在损伤部位募集干细胞介导成骨分化，诱导成骨细胞增殖[50]。同时，BMP-7通过干扰信号抑制破骨细胞生成[51]。BMP-9可显著增强骨质疏松小鼠的骨量和骨强度，通过上调LGR6和激活Wnt/β-catenin信号通路增加成骨分化相关目标基因的表达(五)其他脂肪因子骨代谢[53]。寒冷暴露下脂肪棕色化过程中分泌血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),调节耐冷性和能量消耗[54-55]。骨路耦联骨形成[56]。米色脂肪组织通过调节白细胞介素-6的产生，以自分泌方式进一步增强脂肪棕色化[57]。白细胞介素-6不仅介导免疫反应，还在骨代谢中发挥重要作用。白细胞介素-6通过形成包含糖蛋白130(glycoprotein炎巨噬细胞和其他免疫细胞浸润较少，促炎细胞因子表达也较少[60]。这种低细胞介素-17抑制脂肪前体细胞分化为活跃的米色脂肪细胞[61]。除促炎细胞因子外，脂肪细胞还可分泌抗炎细胞因子。Kim等[62]研究发现适度增加循肪组织中APN的表达受到抑制[63]。基因的表达，调节组织中棕色脂肪组织和米色脂肪组织的占比[64]。肠道微生级胆汁酸等分子，可调节免疫反应，进而影响骨骼健康[65]。因此，脂肪棕色者脂肪从皮下重新分布到内脏，并渗透到其他组织(如骨骼、肌肉),引起骨髓肥胖和肌肉减少，骨内成脂分化强于成骨分化，导致骨形成减少、骨量丢失[66-67]。Pfannenberg等[68]纳入260例成人受试者，在热中性条件下使用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描观察年龄及性别对棕色脂肪组织活性和减少可能与增殖和分化诱导型白色脂肪组织的功能障碍有关[69]。为棕色脂肪组织变白[70-71]。脂肪组织作为内分泌器官，在全身代谢稳态中发挥作用，与年龄相关的脂肪代谢功能障碍会加速骨质疏松症的发生[72]。脂泌因子可作为骨质疏松症检测的生物标志物并调节绝经后骨质疏松症患者的骨量[73-74]。鉴于棕色脂肪组织对成骨的积极作用，衰老引起的棕色脂肪组织现在婴儿期和青春期随肌肉增加棕色脂肪组织也会大量积累[75-76]。Gilsanz等[77]分析了棕色脂肪组织水平与儿童和青少年健康状态的关系，结果显示性[78]。此外，文献报道儿童和青少年的棕色脂肪组织体积与骨量和股骨横截面大小呈正相关，可能与发育过程中肌肉组织增加有关[79]。近期研究发现适的结构及代谢的改变[78,80]。提高儿童和青少年棕色脂肪组织含量对维持其一致的表型，即UCP-1水平升高，且多房富含线粒体[81],而配方奶中不含有促进米色脂肪组织激活的烷基甘油[82]。相关基因的表达，进一步治疗肥胖和其他代谢紊乱[83]。促进脂肪棕色化可提棕色化过程[16]。寒冷环境激活了交感神经，交感神经末梢释放的儿茶酚胺激活棕色和米色脂肪细胞，发挥其代谢调节作用[84]。但目前冷暴露的温度及时间尚无定论，小鼠研究模式为持续性冷暴露(10℃/4h、6℃/10d),人体研究模式为间歇性冷暴露(24℃、19℃、24℃、27℃各1个月)[85-87]。寒冷暴露外事件风险增加，因此目前尚无临床应用的相关报道[88]。相比之下运动简单组织的影响而增强棕色脂肪组织活性[70]。通过摄入食物补充具有褐变潜力的态[16,89]。需要注意的是，这些营养素摄入不仅影响脂肪棕色化，还会引起多系统反应，需要监测靶器官的功能变化来明确其作用[89]。近期研究发现移程支架(例如透明质酸水凝胶)搭载棕色脂肪组织[90-91]。如何避免移植后褐变剂使变白的棕色脂肪组织重新褐变[89]。抑制破骨，利于骨修复重建。在老年骨质疏松群体中出现“棕色脂肪组织变白”ausanne),2021,12:599134.DOI:10.3389/fendo.[2]Rabadán-ChávezGiteadiposetissue:distriBiophysActaMolBasisDis,2023,1869(8):166853.DOI:10.122.DOI:10.3803/EnM.2023.1659.[4]JespersenNZ,FeiziA,AndersenES,etal.Heterogenei 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