糖尿病治疗药物及其研究进展

关于糖尿病治疗药物及其研究进展第一部分胰腺内分泌与糖尿病

一、胰岛的构成与功能胰岛：胰腺腺泡之间散在的细胞团，内含4种细胞。

α细胞：20％，胰高血糖素，促进糖原分解和糖异生，升高血糖；β细胞：75％，胰岛素，促进合成代谢，降低血糖；第2页,共55页，2024年2月25日，星期天γ细胞：5％，生长抑素；PP细胞：很少，分泌胰多肽。二、分泌的调节血糖↓：胰高血糖素↑；血糖↑：胰高血糖素↓，胰岛素↑。血中氨基酸↑：胰岛素↑，血糖↓；同时胰高血糖↑，防止低血糖。第3页,共55页，2024年2月25日，星期天三、糖尿病的发生与类型糖尿病（DM）：是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。病因和发病机制：遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。第4页,共55页，2024年2月25日，星期天

类型：1型DM（胰岛素依赖型，IDDM），2型DM（非胰岛素依赖型，NIDDM），特殊类型DM，妊娠DM（GDM）1型糖尿病：胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多见于青少年，亦称幼年性糖尿病。第5页,共55页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病：多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20-30％病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。第6页,共55页，2024年2月25日，星期天糖尿病及其并发症的发生率越来越高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三位的常见病和多发病。WHO报告，全世界目前约有1.5亿糖尿病患者，预测2025年将上升到3亿。我国现有糖尿病患者约3千万，居世界第二位（印度第一，美国第三）。因此对此病发病机制、预防、治疗等的研究，是医学界的重大课题之一。第7页,共55页，2024年2月25日，星期天第二部分胰岛素胰岛素(insulin)由胰岛β细胞分泌，相对分子量为56000的小分子酸性蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。第8页,共55页，2024年2月25日，星期天【体内过程】

口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10％，t1/2约10min。起效为0.5～1h，1～5h作用达高峰，持续5～8h。静注作用出现快，但消失也快，血浆t1/2小于9min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。第9页,共55页，2024年2月25日，星期天为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。第10页,共55页，2024年2月25日，星期天表1.几种胰岛素制剂的药动学特点类别制剂注射用途起效时间(h)峰时间(h)作用维持时间(h)短效普通胰岛素

(正规胰岛素)静注皮下立即0.5～10.52～426～8中效珠蛋白锌胰岛素皮下2～46～1012～18低精蛋白锌胰岛素皮下3～48～1218～24长效精蛋白锌胰岛素皮下3～614～2024～36第11页,共55页，2024年2月25日，星期天【药理作用】1．糖代谢使葡萄糖来源减少，去路增加，降低血糖。胰岛素不足，可引起血糖增加，发生糖尿病。①促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取；②促进葡萄糖的酵解和氧化；③加速糖原合成，抑制糖原分解；第12页,共55页，2024年2月25日，星期天④拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。2．脂肪代谢降低血脂。①促进脂肪合成；②抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；③增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。第13页,共55页，2024年2月25日，星期天3．蛋白质代谢正氮平衡。增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。4．钾离子转运

降低血钾。促进K+内流入细胞，参与合成反应，故有降血钾作用。第14页,共55页，2024年2月25日，星期天【作用机制】

胰岛素受体由α、β二个亚单位组成，α位于细胞膜外，含胰岛素结合部位，β为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰岛素与靶细胞膜上的受体结合后，激活β亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的级联放大，产生生物效应。第15页,共55页，2024年2月25日，星期天[用途]1．糖尿病：用于治疗各型糖尿病。（1）特别对胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）是唯一有效的药物。（2）经饮食或口服降血糖药物未能控制的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。第16页,共55页，2024年2月25日，星期天（3）发生各种急性或严重并发症，如酮症酸中毒或高血糖昏迷者。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。第17页,共55页，2024年2月25日，星期天2.纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。第18页,共55页，2024年2月25日，星期天3.皮下注射4U胰岛素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促进蛋白质合成，促进康复。4.注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。第19页,共55页，2024年2月25日，星期天[不良反应]1．低血糖反应：胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。长效胰岛素降血糖作用缓慢，一般不会出现低血糖症状。第20页,共55页，2024年2月25日，星期天2．过敏反应：动物来源的胰岛素为异体蛋白，有抗原性，进入人体后可产生相应抗体（IgE）而引起过敏反应，约35％可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。可用H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗。用人胰岛素和提高制剂纯度，可减少过敏反应。第21页,共55页，2024年2月25日，星期天3．耐受性急性耐受主要是机体处于应激状态（创伤、感染、手术、情绪激动等）所致。处理办法是消除诱因并加大胰岛素用量。慢性耐受可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。第22页,共55页，2024年2月25日，星期天发生耐受性需换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。4．皮下注射用药，局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以应有计划地更换注射部位。第23页,共55页，2024年2月25日，星期天第三部分口服降血糖药常用的有磺酰脲类和双胍类，以及糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等新型口服降血糖药。特点是可口服，使用较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻、中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。第24页,共55页，2024年2月25日，星期天一、磺酰脲类

第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860）、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）等；第三代：格列美脲（亚莫利）。第25页,共55页，2024年2月25日，星期天[药动学]口服易吸收，血浆蛋白结合率很高(90～99％)，多数在肝内代谢，氧化成羟基化合物，随尿排出。其中甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间短；而氯磺丙脲t½最长，排泄慢，每日只需给药一次；格列本脲作用较强，可维持12-24h，每日只需给药1-2次。第26页,共55页，2024年2月25日，星期天[作用机制]主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素而起作用。磺酰脲类与胰岛β细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP敏感性K+通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。第27页,共55页，2024年2月25日，星期天[药理作用]1.

对正常人和糖尿病人都有降糖作用，因是通过刺激胰岛素释放而起作用（间接作用），所以要求有30%以上的正常β细胞，对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效。第28页,共55页，2024年2月25日，星期天2.增强胰岛素的作用包括：①提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；②抑制胰高血糖素的分泌；③减少胰岛素与血浆蛋白结合以及肝对胰岛素的消除，使游离型胰岛素增多。3.氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌而有抗利尿作用，格列本脲则有利尿作用。第29页,共55页，2024年2月25日，星期天[用途]1.糖尿病：主要用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病；对于胰岛素耐受的病人与胰岛素合用，可减少胰岛素用量。

2.氯磺丙脲可用于治疗尿崩症，与氢氯噻嗪合用可增强疗效。第30页,共55页，2024年2月25日，星期天[不良反应]1.胃肠道反应：常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等，减量后反应可减轻。2.过敏反应：皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，应注意定期检查肝功能和血象。第31页,共55页，2024年2月25日，星期天3.中枢神经系统：精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等。4.用量过大引起持久性低血糖反应，以氯磺丙脲为甚。第32页,共55页，2024年2月25日，星期天[药物相互作用]水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。丙磺舒、青霉素和别嘌呤醇等从肾小管分泌排出的药物，可阻碍氯磺丙脲的排泄而使半衰期延长。第33页,共55页，2024年2月25日，星期天二、双胍类

临床应用的有苯乙双胍（苯乙福明，降糖灵）和二甲双胍（甲福明，降糖片）。第34页,共55页，2024年2月25日，星期天[体内过程]苯乙双胍口服易吸收，生物利用度50～70%，2-3h血药浓度达高峰，t1/23小时，作用持续4-6h，主要在肝脏代谢，约1/3原型随尿排出。二甲双胍作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿排出。第35页,共55页，2024年2月25日，星期天[药理作用]1.抑制葡萄糖在小肠的吸收；2.加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的无氧酵解；第36页,共55页，2024年2月25日，星期天3.抑制胰高血糖素的释放；4.抑制糖原异生。5.提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用。第37页,共55页，2024年2月25日，星期天[用途]双胍类对胰岛功能正常和丧失的糖尿病人都有效，但对正常人无降血糖作用。临床主要用于轻、中型糖尿病人，尤适用于肥胖病人。可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，提高疗效。第38页,共55页，2024年2月25日，星期天[不良反应]常有恶心呕吐、厌食、腹痛、腹泻等消化道症状。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，危及生命，现已少用。与苯乙双胍相比，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。第39页,共55页，2024年2月25日，星期天三、葡萄糖苷酶抑制药有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。【药理作用】在小肠竞争性抑制各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度减慢，延迟并减少葡萄糖在小肠吸收，使饭后血糖降低，而不增加胰岛素的分泌。第40页,共55页，2024年2月25日，星期天【临床应用】降血糖作用较弱，主要用于轻症，可单用，亦可与其他降糖药合用。【不良反应】有肠胀气、腹痛、腹泻等胃肠道反应。服药从小剂量开始，逐渐加量可减少上述反应。个别亦可出现低血糖反应。第41页,共55页，2024年2月25日，星期天四、胰岛素增敏剂

包括罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮等。对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才能产生效应。主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。第42页,共55页，2024年2月25日，星期天[药理作用]1．降血糖作用：为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)的选择性激动药，与PPARγ结合后，激活胰岛素反应基因，改善胰岛素抵抗。2．纠正胰岛素抵抗病人的脂质代谢异常。

第43页,共55页，2024年2月25日，星期天【临床应用】对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者和其他降血糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病人，可单独使用也可与胰岛素或其他口服降血糖药物合用。尤其适用于合并高血压、血脂异常的患者应用。第44页,共55页，2024年2月25日，星期天【不良反应】主要有嗜睡、水肿、体重增加、头痛、肌肉和骨骼痛以及胃肠道刺激症状，与胰岛素合用时较为明显。活动性肝病和血清转氨酶增高者禁用。第45页,共55页，2024年2月25日，星期天第四部分其他新型降糖药

一、苯甲酸类衍生物瑞格列奈、那格列奈。[药动学]口服后快速吸收，主要由肝脏代谢，代谢物主要由尿液和粪便排出。具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。第46页,共55页，2024年2月25日，星期天[作用与应用]机制与磺脲类相似，阻滞胰岛β细胞膜上ATP敏感K+通道，使细胞外Ca2+内流，增加胰岛素分泌而降低血糖。适用于一般措施不能有效控制的Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病及糖尿病肾病患者。餐前服用，可单独或与其他降糖药物合用（磺脲类除外）。第47页,共55页，2024年2月25日，星期天【不良反应】一般耐受良好，偶见空腹感、腹痛、恶心、呕吐和便秘等胃肠道反应，皮肤搔痒、发红、荨麻疹等过敏反应。严重肝肾功能不全者应减量或慎用，18岁以下儿童和75岁以上老人不推荐使用。第48页,共55页，2024年2月25日，星期天二、利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能够激动GLP-1受体。GLP-1是人体内的一种多肽，可根据葡萄糖水平按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素分泌而发挥降血糖作用。第49页,共55页，2024年2月25日，星期天每日1次注射就能起到良好降糖作用，在体内自然分解，不依赖于肾脏排泄。用药早期有与剂量相关的恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，也可引起头晕、头痛及过敏性反应。由于具有葡萄