医学免疫学课件

医学免疫学MedicalImmunology第一

章

绪论问题为何人类能与病原微生物共存于地球？机体新陈代谢产生的衰老细胞如何被清除？体内不断产生癌变细胞，可通常不会患癌症，原因何在？免疫系统第一节医学免疫学的内涵及其主要功能一、基本概念医学免疫学是研究人体免疫系统的一门学科。

免疫（immunity）是机体识别和排除抗原异物，维持机体生理平衡和稳定的功能。二、免疫系统的构成1.免疫器官：骨髓、胸腺、脾、淋巴结

2.免疫细胞：血液细胞

3.免疫分子：抗体、补体、细胞因子和溶菌酶等免疫器官免疫细胞免疫分子单克隆抗体和肿瘤细胞

/HLA分子/science/免疫系统的组成免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺脾脏固有免疫的组成细胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴结吞噬细胞BCR补体法氏囊黏膜相关淋巴组织树突状细胞CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织NK细胞黏附分子NKT细胞MHC分子其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）细胞因子受体适应性免疫应答细胞T细胞B细胞三、免疫系统具有三大功能建立在识别“自己”和“非己”的基础上1.免疫防御(immunologicdefense)：抗感染2.免疫稳定(immunologichomeostasis)：消除炎症或衰老细胞3.免疫监视(immunologicsurveillance)：识别和清除突变细胞四、免疫系统通过免疫应答执行免疫功能1.免疫应答（Immuneresponse)的概念是指免疫细胞与抗原接触时，免疫系统所发生的功能活动，包括对抗原的识别，免疫细胞的活化、增殖、分化和效应。2.免疫应答的分类固有免疫应答（innateimmune）：在感染前就已存在适应性免疫应答（adaptiveimmune）：暴露于抗原后产生固有免疫应答适应性免疫应答获得形式固有性（或先天性）无需抗原激发获得性免疫需接触抗原发挥作用时相早期、快速（数分钟~4天）4～5天后发挥效应免疫原识别受体模式识别受体特异性抗原识别受体由细胞发育中基因重排产生多样性免疫记忆无有，产生记忆细胞举例抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子，吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞T细胞（细胞免疫－效应T细胞等）B细胞（体液免疫－抗体）固有免疫应答和适应免疫应答的比较

五、免疫功能异常——免疫应答是把双刃剑1.免疫缺陷2.超敏反应3.自身免疫病4.肿瘤5.移植排斥反应第二节免疫学科的形成一、免疫学的开创期

16～17世纪，中国人种“人痘”预防天花。18世纪，英国人爱德华琴纳（EdwardJenner

）发明牛痘苗，预防天花。天花发病过程7天3天5天中国人发明人痘预防天花EdwardJenner1749-1822，English

爱德华·琴纳琴纳发明牛痘苗（一种与天花病毒有交叉抗原的疫苗），1796年5月17日接种获得成功

EmilvonBehring1854-1917,GermanyNobelPrizein1901冯.贝林

LouisPasteur1822-1895,France路易斯.巴斯德二、抗感染免疫兴隆期18～20世纪初，抗感染免疫得到充分发展。

1.确定了免疫应答的分类2.提出了体液和细胞免疫学说。

3.观察到免疫功能的两面性4.建立了血清学技术。

法国人路易斯.巴斯德（LouisPasteur）成功制备了炭疽杆菌减毒活疫苗和狂犬病减毒活疫苗，开创传染性疾病人工主动免疫时代。德国人冯.贝林（EmilvonBehring

）、日本的北里柴三郎制备抗白喉毒素血清防治白喉，开创了人工被动免疫时代。德国的Ehrlich和俄国的Metchnikov分别提出抗体产生的侧链学说和细胞免疫学说

三、免疫学科逐渐发展(20世纪中叶至今)

（一）免疫系统的确立

1.固有免疫系统(innateimmunesystem)又称天然免疫系统(naturalimmunesystem)或非特异性免疫系统(non-specificimmuneSystem)。

2.适应性免疫系统(adaptiveimmunesystem)又称获得性免疫系统(acquiredimmunity)或特异性免疫系统（specificimmunesystem）。

（二）对免疫应答的认识逐渐完善

1.免疫应答包括适应性免疫应答和固有免疫应答，两者常发生协同作用。

2.免疫应答中亦包括特异的不应答，即免疫耐受（immunologicaltolerance）。年代学者姓名国家研究成就1901EmilvonBehring德国开创了应用白喉抗毒素治疗白喉患者1905RobertKoch德国对结核病的研究具有诸多发现，结核杆菌，结核菌素及其反应，Koch现象等1908ElieMetchnikoffPaulEhrlich俄国德国吞噬作用的理论研究抗体产生的侧链学说1913CharlesRichet法国发现过敏反应1919JulesBorder比利时揭示了补体溶菌现象的原理1930KarlLandsteiner美国昭示人类红细胞血型1951MaxTheiler南非发现黄热病病毒并创建黄热病疫苗1957DanielBovet瑞士发明了抗组织胺药物1960F.MacfarlaneBurnet澳大利亚发现获得性免疫耐受1972RodneyR.Porter英国阐明抗体的化学结构1977RosalynR.Yalow美国开创多肽激素放射免疫分析技术1980GorgeSnell美国发现主要组织相容性复合体(MHC)1984CesarMilsteinNielsK.Jerne英国丹麦创建单克隆抗体生产技术独特型－抗独特型的级联网络1987SusumuTonegava日本对Ig基因研究并阐明抗体多样性1991E.DonnallThomas美国提出移植免疫学1996PeterC.DohertyRolfM.Zinkernagel澳大利亚瑞士提出细胞介导免疫应答的特异性MHC限制性表1-120世纪获得诺贝尔奖的免疫学家

第三节医学免疫学与医学其他学科的联系及其独特性

一、医学免疫学与相关医学的联系免疫生理学、免疫药理学、免疫病理学、免疫遗传学、分子免疫学、免疫生物学技术、分子免疫学、心理免疫学、营养免疫学、环境免疫学、预防免疫学、血液免疫学等。

二、医学免疫学的独特性

1.免疫学特性：①组成简单；②功能明确；③效应明显；④应答连续；⑤利弊共存。

2.免疫学贡献：①疫苗；②血型抗原；③移植抗原的发现；④特异性抗体制剂；⑤骨髓移植；⑥克隆技术；⑦免疫学技术等。免疫系统免疫器官免疫细胞免疫分子骨髓;胸腺;淋巴结;脾脏;黏膜伴随淋巴组织等淋巴细胞;粒细胞;巨噬细胞;树突状细胞;肥大细胞;红细胞等抗体;补体;细胞因子;溶菌酶;抗菌肽;乳铁蛋白等免疫系统功能:免疫防御;免疫稳定;免疫监视免疫功能的二面性:生理性和病理性1798年，EdwardJener发明牛痘预防天花。1979年10月26日，WHO宣布消灭天花病。牛痘疫苗为什么能预防天花？Science杂志2013年度十大科学突破：癌症免疫疗法夺得第一名。免疫疗法为什么能治疗癌症？抗原问题前言

抗原（Antigen,Ag）是指凡能刺激机体免疫系统产生免疫应答，并能与免疫应答产物（抗体或致敏淋巴细胞）发生特异性结合的物质。

抗原一般具有两个重要特性

1.

免疫原性（immunogenecity）：抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。

AgTB致敏T细胞浆细胞抗体免疫原性示意图

2.

抗原性（antigenicity）：抗原与其诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞在体内外发生特异性结合的能力。

抗原性（免疫反应性）示意图AgTB致敏T细胞

抗体浆细胞完全抗原和半抗原

完全抗原（completeantigen）：同时具有免疫原性和抗原性的物质称为免疫原（immunogen），又称完全抗原，即通常所称的抗原。

半抗原（hapten）：只能与抗体结合而不能刺激机体产生抗体者，称为不完全抗原（incompleteantigen），又称半抗原。

载体（carrier）：赋予半抗原以免疫原性的蛋白质称为载体。

半抗原+蛋白质(载体)=完全抗原。半抗原

+载体抗体BTh完全抗原BBBTh半抗原—载体效应示意图第一节抗原的异物性与特异性

一、异物性----免疫原性的本质免疫系统对“自己”抗原产生耐受，只有“非己”抗原才能引起正免疫应答。抗原来源与宿主亲缘关系越远，其免疫原性就越强。自身成份发生改变，也可被视为异物。自身成分未发生改变，但在胚胎期未与免疫活性细胞充分接触，也具有免疫原性，也被视为异物（精子、脑组织、眼晶状体蛋白等）。二、特异性特异性是指抗原刺激机体产生免疫应答及其与相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合的特性。表位或抗原决定簇可与特异性抗体或致敏淋巴细胞膜特异性受体结合，是免疫应答的特异性基础。

（一）抗原决定簇

1.概念

抗原决定簇（antigenicdeterminant）,又称表位（epitope），是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是被T细胞、B细胞抗原受体及抗体特异性结合的基本结构单位。一个半抗原相当于一个抗原表位或一个抗原决定簇，只能与抗体分子的一个结合部位结合。

抗原结合价是指能够与抗体分子结合的抗原决定簇的总数。天然抗原是多价抗原。

2.

抗原决定簇的类型

（1）构象决定簇（conformationaldeterminant）：由空间构象形成的决定簇，序列上不连续，多位于抗原分子表面，见于BCR和抗体识别的决定簇。

（2）顺序决定簇（sequencedeterminant）：又称线性决定簇（lineardeterminant），序列相连续的氨基酸肽片段构成的决定簇，多位于抗原分子内部，见于T细胞识别的决定簇。构象决定簇与线性决定簇（二）T、B细胞表位

在天然抗原中，常同时存在T细胞和B细胞表位。1.T细胞表位：是由抗原提呈细胞处理加工提呈给T细胞的线性表位（约9～17个氨基酸残基），可位于抗原分子的任何部位。2.B细胞表位：是B细胞识别的线性或构象表位（约6～7个氨基酸基或糖基），位于抗原分子表面的功能性决定簇才能被B细胞或抗体识别。T细胞表位B细胞表位表位受体TCRBCRMHC分子必需无需表位性质主要是线性短肽天然多肽，多糖，脂多糖，有机化合物表位大小9个氨基酸（CD8＋T细胞）11—17个氨基酸（CD4＋T细胞）6－7个氨基酸或5－7个单糖、核苷酸表位类型线性表位构象表位、线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面T细胞表位与B细胞表位的特性比较抗体特异性是针对抗原表位而不是整个抗原分子

（三）抗原-抗体反应的特异性

抗原表位的性质、数目、位置、空间排列和立体构象决定着抗原-抗体反应的高度特异性。（四）共同抗原表位与交叉反应

1.共同表位：（commonepitope）指不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位。

2.交叉反应（cross-reaction）指抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同抗原均具有的反应（交叉结合）。第二节影响抗原免疫应答的因素

一、抗原分子的结构和性质

1.分子量：分子量越大，免疫原性越强。

2.化学组成及结构（1）蛋白质（2）多糖：具有免疫原性,较蛋白质弱。（3）核酸：多无免疫原性。

3.可降解性：

L-氨基酸

易降解；

D-氨基酸

不易降解。

聚合>单体，颗粒性>可溶性

二、宿主方面的因素

1.遗传因素同种动物不同品系及不同个体对同种抗原产生不同强度的免疫应答。

2.其他因素年龄、性别与健康状态。

三、免疫原的剂量及进入途径（1）剂量剂量不足或过多均不引起免疫应答。重复进入引起强免疫应答。（2）途径：皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔、呼吸道和口服免疫。一、根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助分类

1.

胸腺依赖性抗原（thymus-dependentantigen,TD-Ag）：需在Th细胞参与下才能激活B细胞产生抗体。如多数蛋白质抗原。第四节抗原的分类TD-Ag

TD-AgTI-1AgTI-2Ag丝裂原

2.

胸腺非依赖性抗原（thymus-independentantigen,TI-Ag）：抗原刺激B细胞产生抗体时无需Th细胞辅助。TI-1Ag：具有B细胞丝裂原和单一重复B细胞表位，可与成熟或不成熟的B细胞均发生应答，如LPS。TI-2Ag：含重复B细胞表位，仅与成熟B细胞发生应答，如肺炎球菌荚膜多糖。TD-AgTI-Ag组成B细胞和T细胞表位重复B细胞表位T细胞辅助必需无需免疫应答类型体液免疫和细胞免疫体液免疫抗体类型多种IgM免疫记忆有无TD-Ag与TI-Ag的特性比较

二、根据与人体的亲缘关系

（一）异种抗原（二）同种异型抗原

（三）自身抗原（autoantigen）（四）异嗜性抗原（五）独特型抗原（idiotypicantigen）

（一）异种抗原（xenogenicAg）：来自于不同种属的抗原,如病原微生物及其产物，植物蛋白、异种动物血清及器官等。抗毒素：动物免疫血清。外毒素：细菌向菌体外分泌的有毒物质。类毒素：外毒素经0.3%-0.4%甲醛处理后，失去毒性但保留免疫原性。

（二）同种异型抗原：同一种属不同个体间所存在的抗原，如血型抗原、组织相容性抗原等。

1.人类血型抗原ABO、Rh等23个血型系统。

2.主要组织相容性抗原主要指MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子。

(+)Rh阴性孕妇怀有Rh阳性胎儿时产生新生儿溶血反应

（三）自身抗原（autoantigen）诱导免疫应答的原因：

1.隐蔽抗原释放：晶状体蛋白(交感性眼炎)、

精子（自身免疫性睾丸炎）

2.自身抗原被修饰：（1）生物因素;（2）化学修饰;（3）物理修饰交感性眼炎SolimanMM

（四）异嗜性抗原（heterophileantigen）是指一类与种属特异性无关，存在于人、动物、植物及微生物组织之间的共同抗原。因Forssman首先发现这种抗原，故亦称为Forssman抗原。豚鼠绵羊实际意义：

溶血性链球菌肾小球基底膜

溶血性链球菌心肌大肠杆菌O14型结肠粘膜共同抗原

急性肾小球肾炎共同抗原

风心病共同抗原

溃疡性结肠炎

（五）独特型抗原（idiotypicantigen）：Ig的V区、B细胞抗原识别受体（BCR）和T细胞抗原识别受体（TCR）所具有的独特的氨基酸顺序和空间构象，构成不同的表位，这些表位称为独特型（idiotype，Id），Id可诱导自身产生相应的抗体称抗独特型抗体。三、其他分类1.内源性抗原（endogenousantigen）和外源性抗原（exogenicantigen）

2.天然抗原和人工合成抗原3.可溶性抗原和颗粒性抗原4.蛋白质抗原、多糖抗原、多肽抗原5.移植抗原、肿瘤抗原、变应原、过敏原及耐受原

第五节超抗原和丝裂原

一、超抗原

只需要极低浓度（1~10ng/ml）即可激活很高数量的T细胞克隆，产生极强的免疫应答的抗原物质被称为超抗原（superantigen，SAg）。

SAg的种类：外源性超抗原：细菌毒素内源性超抗原：病毒产物超抗原激活多克隆T细胞示意图普通抗原单克隆/寡克隆T细胞应答1:104-1:105超抗原多克隆T细胞应答1:4-1:10

（二）SAg的作用特点1.具有强大激活T细胞（CD4+T细胞）作用，可刺激T细胞总数的5～20%。2.抗原无需处理，直接与MHC-II类分子和TCR-V

结合。

3.无MHC限制性，同MHC-II类分子结合，增加TCR与SAg的亲和力。

4.可激活T细胞，又可致T细胞产生免疫耐受或抑制。普通抗原与超抗原不同识别机制的比较

超抗原普通抗原化学性质

细菌外毒素、逆转录病毒蛋白普通蛋白质、多糖等MHC结合部位非多态区多态区肽结合槽TCR结合部位VβVα、Jα及Vβ、Dβ、JβMHC限制性-+应答特点直接刺激T细胞APC处理后被T细胞识别反应细胞CD4+T细胞T、B细胞T细胞反应率1/20-1/51/106-104超抗原与普通抗原的比较

二、丝裂原（mitogen）

在体外实验中，能与T、B细胞表面的相应受体结合，刺激静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞，表现出体积增大，胞浆增多，DNA合成增加或有丝分裂变化的物质称有丝分裂原。常见丝裂原：刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖(LPS)等。人和小鼠T细胞和B细胞有丝裂原的比较刀豆蛋白A（ConA）＋－＋

－植物血凝素（PHA）＋－＋－美洲商陆（PWM）＋＋＋＋脂多糖（LPS）

－

＋

－

＋葡萄球菌A蛋白（SPA）－

＋－－

人小鼠T细胞B细胞

T细胞B细胞

第六节免疫佐剂

一、定义佐剂（adjuvant）是先于抗原或同时与抗原混合注射于机体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的物质。

二、佐剂种类

1.油性乳剂—弗氏佐剂（Freundadjuvant）2.无机化合物：磷酸铝、氢氧化铝

3.微生物及其产物

4.脂质体

5.ISCOM（免疫刺激复合物）6.细胞因子

三、佐剂增强机体免疫应答的机制

1.改变物理性质，延缓抗原降解和排除，延长抗原在体内存留时间。

2.导致注射部位及其局部的炎症反应，刺激单核-巨噬细胞系统，增强其对抗原的处理和提呈能力。

3.作为传递工具，帮助抗原到达特异的靶免疫细胞器官。

4.作为免疫增强剂，刺激淋巴细胞的增殖分化。四、应用

1.增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备抗体。2.作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤或抗感染。病例如新生儿期未死亡，生后3～4个月可发生各种严重的病毒、真菌如念珠菌和卡氏肺囊虫感染，而细菌感染较轻，接种如牛痘疫苗麻疹疫苗等减毒活病毒疫苗或卡介苗等细菌活菌苗时，易发生严重反应，甚至致死。为什么发生严重感染?

先天性胸腺发育不良（DiGeorge综合征）问题前言

免疫器官由淋巴样组织构成。按其功能不同，分为中枢免疫器官（又称初级淋巴器官）和外周免疫器官（又称次级淋巴器官）及组织。中枢免疫器官包括骨髓和胸腺，外周免疫器官包括脾、淋巴结和黏膜相关淋巴组织。两类免疫器官及组织间通过血液和淋巴液的循环相互连接。免疫器官和组织第一节中枢免疫器官1.概念中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。

2.组成胸腺和骨髓(人和哺乳动物)法式囊(鸟类)一、骨髓

骨髓是各类免疫细胞发生的场所。（1）造血干细胞（hematopieticstemcells）是存在于骨髓中的一群原始细胞，最终可分化为各种血液细胞成份。（2）骨髓基质细胞（stromalcells）及其分泌的多种细胞因子为造血干细胞的发育、分化提供重要的微环境。造血干细胞和基质细胞的分化Figure2.1.Hematopoieticandstromalcelldifferentiation.©2001TereseWinslow(assistedbyLydiaKibiuk)

（一）造血干细胞的分化：造血干细胞首先分化成髓样祖细胞和淋巴样祖细胞。然后，分别向特定细胞系分化。髓样祖细胞将产生除淋巴细胞外的各种血细胞。淋巴样祖细胞分化为祖T/NK细胞和祖B细胞，祖B细胞在骨髓内发育为未成熟的B细胞，祖T细胞在进入胸腺，发育为成熟的T细胞。

（二）B细胞在骨髓内的发育过程从淋巴样前体细胞经历祖B（pro-B）、前B(pre-B)细胞发育到未成熟B细胞阶段B细胞受体（BCR）的表达免疫球蛋白以外其他分子的表达（CD45R、CD19、CD43、c-kit、IL-7R等）骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用1.细胞间黏附性接触2.提供生长因子(SCF、IL-7等)特征干细胞早祖B晚组B大前B小前B未成熟B成熟B基因重排H链胚系D-JV-DJVDJVDJVDJVDJL链胚系胚系胚系胚系V-JVJVJ表面分子Ig---pre-B受体胞内μ链IgMIgD和IgMCD19-++++++CD45R-++++++Igα-++++++Igβ-++++++CD43-+++---CD25--+++--c-Kit-++----IL-7R-+++---BP-1---++--胞内蛋白RAG-1-++-+++RAG-2-++-+++TdT-++++--λ5-+++---VpreB-+++---不同发育阶段B细胞的免疫球蛋白基因重排及各种特征性分子的表达

二、胸腺胸腺是T细胞分化成熟的场所船帆征:系婴幼儿正常胸腺在X线片上的投影

（一）胸腺微环境胸腺微环境影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择性发育。由以下成份构成：胸腺上皮细胞树突状细胞巨噬细胞细胞外基质（1）胸腺上皮细胞组成网状的胸腺基质，是胸腺微环境的最重要部分。胸腺上皮细胞以两种方式影响胸腺细胞的分化：①细胞—细胞间相互接触；②分泌细胞因子。胸腺组织扫描电镜图片

（2）树突状细胞：较集中存在于皮质-髓质交界处，表达高水平的MHC-Ⅱ类分子。（3）巨噬细胞：散在，表达低水平的MHC-Ⅱ类分子。与树突状细胞共同参与T细胞的选择发育。（4）细胞外基质的功能：①维持胸腺内细胞的正常生理功能；②促进细胞—细胞间的相互接触；③胸腺细胞移行成熟。(二)T细胞在胸腺内的发育1.T细胞在胸腺内的发育过程

来自骨髓的淋巴样干细胞从被膜下区、皮质区(成为胸腺细胞)到髓质区移行。

在移行中胸腺细胞从双阴性(CD4-CD8-）胸腺细胞，经历双阳性（CD4+CD8+）胸腺细胞，成熟为单阳性(CD4+或CD8+

)胸腺细胞。双阴性胸腺细胞（TCR基因重排）双阳性胸腺细胞（对TCR的阳性选择）（对TCR的阴性选择）单阳性胸腺细胞2.胸腺细胞表面分子的表达（1）双阴性(CD4-CD8-）胸腺细胞主要存在于被膜下区和浅皮质区（2）双阳性（CD4+CD8+）胸腺细胞构成了皮质区胸腺细胞的大多数（3）单阳性(CD4+或CD8+)T细胞进入髓质后，经血液循环离开胸腺，到达外周淋巴组织，构成外周T细胞库3.胸腺细胞发育中的TCR同一胸腺细胞内存在编码a、b、g和d四条肽链的基因。在胸腺细胞的发育过程中，b、g和d基因能否率先成功重排决定胸腺细胞将发育为gdT细胞还是abT细胞，大部分分化为后者。TCR基因重排产生带有不同TCR的胸腺细胞，需经历选择过程，最终形成TCR的MHC限制性和成熟T细胞库的自身耐受性。TCR基因的组成

4.胸腺细胞发育中的阳性选择与阴性选择

阳性选择（positiveselection）：是指发育中的胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表面的MHC分子结合，使得能够识别自身MHC分子的胸腺细胞存活继续发育的过程。阳性选择决定T细胞对抗原肽应答的MHC限制性。

阴性选择（negativeselection）：指胸腺内发育中的表达针对自身抗原TCR的T细胞与自身抗原结合后死亡，即自身反应性T细胞克隆被清除的过程。树突状细胞和巨噬细胞在这一过程中起重要作用。阴性选择决定成熟T细胞库的自身耐受性。CD4CD8TPre-TCREpiI’mALIVE!TCR与MHC中亲和度结合MHCIIMHCICD34.胸腺细胞发育中的阳性选择与阴性选择阳性选择CD4CD8TTCREpiGameOver!TCR与MHC低亲和度结合（1）阳性选择(positiveselection):指发育中的双阳性胸腺细胞表达的TCR同皮质区胸腺上皮细胞表面的MHC分子结合，使得能够识别自身MHC分子的胸腺细胞存活并继续发育成单阳性(CD8+或CD4+)T细胞的过程。阳性选择决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。TMΦDCsGameOver!TCR对自身抗原肽应答Selfpeptide阴性选择TI’mALIVE!DCTCR对自身抗原肽不反应（2）阴性选择(negativeselection):指胸腺内发育中的表达针对自身抗原TCR的T细胞与自身抗原结合后死亡，即自身反应性T细胞克隆被清除的过程。阴性选择中胸腺巨噬细胞和树突状细胞发挥重要作用。阴性选择决定成熟T细胞库的自身耐受性。第二节外周免疫器官与组织1.概念外周免疫器官与组织是B细胞成熟的场所；也是成熟T、B细胞在抗原刺激下发生免疫应答的部位。2.组成淋巴结：组织来源的抗原脾：血液来源的抗原黏膜伴随淋巴组织：经黏膜表面进入的抗原一、淋巴结

T细胞约占75%，B细胞约占25%。

1.基本结构：被膜皮质浅皮质区主要由淋巴滤泡构成，B细胞区深皮质区(副皮质区)，T细胞区（T细胞和树突

状细胞）髓质主要由髓索构成（富含巨噬细胞和浆细胞）2.功能树突状细胞摄取抗原后，经输入淋巴管进入淋巴结游离抗原也可随淋巴液到达淋巴结。淋巴结结构示意图

二、脾

T细胞占45%；B细胞占55%。

1.结构被膜白髓动脉周围淋巴鞘（PALS)—T细胞区PALS外周滤泡—B细胞区边缘区红髓处理红细胞的部位

2.功能

收集来自血液的抗原诱导免疫应答的发生、破坏衰老红细胞的场所。脾脏结构示意图三、黏膜免疫系统

概念：由黏膜局部的黏膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）及免疫细胞组成。

功能：主要针对经黏膜表面进入的微生物抗原产生应答。(一)黏膜相关淋巴组织的组成黏膜伴随淋巴组织(MALT)指存在于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜局部的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组织。

肠道相关淋巴组织(GALT):包括扁桃体、增殖腺、阑尾和派氏集合淋巴结(Peyerpatches)和孤立的淋巴滤泡。

鼻相关淋巴组织(NALT)

支气管相关淋巴组织(BALT)(二)黏膜免疫系统的淋巴细胞

黏膜免疫系统含有与其他外周免疫系统不尽相同的淋巴细胞库。肠道黏膜上皮层内含有大量的淋巴细胞，称为肠上皮内淋巴细胞（intraepitheliallymphocyte，IEL），被认为是胸腺外发育的细胞亚群。固有层内含有器官化的派式集合淋巴结和散在的淋巴细胞，还有巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等。（三）黏膜免疫系统B细胞合成分泌IgA(sIgA)

sIgA是同黏膜免疫相关联的抗体同种型，以IgA分子的二聚体和一个分泌片结合的形式存在，约占肠道黏膜分泌抗体成份的60％，是防御黏膜感染的重要抗体。sIgA的合成与分泌过程示意图

（四）黏膜免疫系统的免疫学作用特性

1．TCRγδ和CD8ααTCRαβT细胞发挥生物学作用不具有MHC限制性。

2．黏膜免疫系统对大多数抗原诱导易产生免疫耐受性。

3．炎症反应会导致肠道局部适应性免疫应答的产生。McGheeJR,FujihashiK(2012)InsidetheMucosalImmuneSystem.PLoSBiol10(9):e1001397.doi:10.1371/journal.pbio.1001397/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.1001397相互联系的共同黏膜免疫系统相互联系的共同黏膜免疫系统第三节淋巴细胞再循环

淋巴细胞再循环是指淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。此循环有助于T细胞、B细胞接触抗原物质产生免疫应答。2011年诺贝尔医学奖由三位免疫学家博伊特勒（B.A.Beutler）、霍夫曼（J.A.Hoffmann）和斯坦曼（R.M.Steinman）共同获得。他们获奖的依据是，分别发现“Toll样受体”、及“树突状细胞”的生物学功能。他们的发现为何如此重要？概述固有免疫细胞是指固有免疫中的细胞组分。

主要包括：吞噬细胞、自然杀伤（NK)细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、固有免疫样淋巴细胞（NKT细胞、γδT细胞、B1细胞）。大吞噬细胞（单核-巨噬细胞系统）血液中的单核细胞组织中的巨噬细胞小吞噬细胞血液中的中性粒细胞第一节吞噬细胞巨噬细胞中性粒细胞一、单核-巨噬细胞系统有强大的吞噬、杀菌、清除凋亡细胞和其他异物的能力，参与激活适应性免疫应答。具有与功能相适应的重要表面分子：（一）模式识别受体（二）调理性受体（三）细胞因子受体和趋化因子受体（四）参与提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子（一）模式识别受体

相关概念：病原体及其产物所共有的、进化上高度保守的、宿主本身不存在的特定分子结构，称为病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP

）。来源于宿主本身受损或坏死的组织和某些激活的免疫细胞，即机体自身细胞和组织在特定条件下释放的内源性分子，称为损伤相关的分子模式（damageassociatedmolecularpatterns,DAMP

）。

PAMP和DAMP能被固有免疫细胞表面相应的受体识别，这些受体被称为模式识别受体（pattern-recognitionreceptor,PRR)。巨噬细胞表面重要的模式识别受体：

（1）Toll样受体

（2）清道夫受体（3）甘露糖受体（1）Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）巨噬细胞表达多种TLR，每种TLR识别特定的病原相关分子模式。

TLR与配体结合后，向细胞内传导信号，产生两方面效应：表达和分泌多种炎症细胞因子；诱导共刺激分子表达，启动特异性免疫应答。

Toll基因缺失的果蝇易发生真菌感染（

J.A.Hoffmann，1996）

TLRs的定位

TLRs基本结构

TLRs种类及定位（2）清道夫受体（scavengerreceptor，SR）识别LPS、磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白、磷脂酰丝氨酸等。参与对某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞的清除。

（3）甘露糖受体（mannosereceptor，MR）与病原体细胞壁的甘露糖、岩藻糖残基结合，介导吞噬或胞吞作用。巨噬细胞表面的模式识别受体（二）巨噬细胞表面的调理性受体：

1.IgGFc受体介导的调理作用特异性IgG抗体与病原体结合，其Fc段可与巨噬细胞表面Fcγ受体（FcγR）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用。

2.补体受体介导的调理作用补体活化片段（C3b或C4b）可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用。调理作用（三）细胞因子受体和趋化因子受体参与吞噬细胞活化和迁移，包括：IFN-γ受体、GM-CSF受体单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein1，MCP-1)受体（四）参与提呈抗原和协同刺激T细胞活化的分子

巨噬细胞活化后，高水平表达：

抗原提呈分子——MHCⅠ/Ⅱ类分子

协同刺激分子——B7分子

二、中性粒细胞占白细胞总数50-70％，寿命短，更新快。在炎症局部渗出，发挥吞噬和清除作用

表达IgGFc受体和补体C3b受体，可通过调理作用增强吞噬和杀菌作用。急性阑尾炎中性粒细胞浸润第二节NK细胞自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞

NK细胞识别机制有两种：（一）通过IgGFc受体识别抗体结合的靶细胞（二）通过杀伤细胞活化受体和杀伤细胞抑制受体识别靶细胞NK细胞（一）通过IgGFc受体识别抗体结合的靶细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)

NK细胞表面的IgG受体FcγRIII(CD16)，与抗体Fc段结合，介导NK细胞识别抗体包被的靶细胞。这种以IgG抗体为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。ADCC（二）杀伤细胞抑制性受体和杀伤细胞活化性受体丢失自我（Missingself）理论

杀伤细胞抑制性受体和杀伤细胞活化性受体根据分子结构分为以下两类：

杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killercellimmunoglobulin-likereceptor，KIR)杀伤细胞凝集素样受体(killercelllectin-likereceptor，KLR)第三节其他固有免疫细胞

一、树突状细胞（Dendriticcell，DC）

分布广泛的专职抗原提呈细胞（antigenpresentingcells,APC），是适应性免疫应答的始动者。

二、肥大细胞和嗜碱性粒细胞肥大细胞：存在于黏膜和结缔组织中。嗜碱性粒细胞：存在于血液中。表达高亲和力IgEFc受体，参与I型超敏反应，释放炎性介质。

肥大细胞三、嗜酸性粒细胞存在于血液和黏膜组织中。表达嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）受体，补体片段C3a、C5a受体。通过释放酶类物质介导超敏反应或发挥杀寄生虫效应。

四、γδT细胞主要分布于黏膜和上皮组织。抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用。

五、NKT细胞

是表达NK细胞表面分子NK1.1（CD161c）和TCR-CD3复合体分子的T细胞。主要分布于骨髓、肝脏。识别靶细胞表面CD1分子提呈的糖脂类抗原，发挥细胞毒和免疫调节作用。

六、B1细胞表面表达CD5的B细胞。分布于肠黏膜固有层、腹腔和胸腔。分泌天然抗体，在机体早期抗感染和维持自稳中具有重要作用。艾滋病患者艾滋病晚期临床表现——呼吸道、消化道左肺肺炎球菌肺炎口腔卡波济氏肉瘤艾滋病患者为何易发生感染和肿瘤？一、TCR-CD3复合体TCR：T细胞抗原受体(T-cellreceptor)，

是T细胞表面特异性识别抗原的结构。CD3：参与T细胞发育过程中TCR的膜表面表达；

参与TCR与抗原接触后产生的活化信号向细

胞内的传导；成熟T细胞的表面标志，用于

外周血中成熟T细胞的检测。第一节T细胞表面膜分子及其功能TCR-CD3复合体（免疫受体络氨酸活化基序）V区含有Ig样的互补决定域（CDR）V区C区V区C区1.TCRTCRαβ主要分布于外周血

TCRγδ主要分布于皮肤和黏膜

膜外区—V区和C区跨膜区胞质区（2）肽链构成（1）分类2.CD3分子（1）分类

γε异二聚体、εδ异二聚体、ζζ同二聚体

γε异二聚体、εδ异二聚体、ζη异二聚体（2）结构γ、δ、ε链均含一个膜外Ig功能区样结构和一个胞内免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。ζ链含有三个ITAM。TCR-CD3复合体医学免疫学(高等教育出版社，第七版)，图5-1二、其他膜分子1.辅助受体CD4分子和CD8分子

(1)CD4：组成：单体肽链，胞外部分含有4个Ig样功能区。

功能：作为辅助受体与提呈抗原的MHCII类分子结合在识别抗原早期具有信号转导作用人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体CD4分子结构及其辅助受体作用(2)CD8分子组成：为αβ链或αα链，每条链的膜外部分均

含有一个IgV样的功能区。功能：作为辅助受体与提呈抗原的MHC-Ⅰ类分子结合，增加TCRαβ对MHC-Ⅰ类分子提呈的抗原的敏感性。

促进TCR识别抗原后的信号转导作用。单一抗原识别信号不能活化T细胞T细胞活化还需协同刺激分子的作用

2.CD28分子和CTLA-4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CD152）：

（1）组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区

(两者同)。（2）配体：B7分子(两者同)。（3）分布：CD28分子—主要表达于人外周T细胞；

CTLA-4分子—表达于活化T细胞。（4）功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结合，为识别APC提呈的特异性抗原后的初始T细胞提供协同刺激信号，促使T细胞活化和增殖。

CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细胞分泌IL-2。CD28分子和CTLA-4与B7分子的结合

3.CD2分子，又称LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴细胞功能相关抗原-2)和绵羊红细胞受体(E受体)。（1）组成：单一肽链（2）分布：成熟T细胞等细胞，活化T细胞高表达（3）配体：LFA-3(CD58分子)

（4）功能：介导黏附作用，刺激T细胞非特异性活

化；介导胸腺细胞的发育成熟。4.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)

—

整合素家族成员（1）组成：一条α链(αL)，一条β链(β2)

（2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达（3）配体：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1,

细胞间粘附分子1，CD54)

（4）功能：介导T细胞的移行；在T细胞同

APC或靶细胞间起粘附作用。T细胞表面的黏附分子5.CD40L(CD40ligand，又称gp39分子)（1）分布：活化T细胞表面的糖蛋白。（2）功能：双向作用CD40L同APC表面的CD40结合,促进T细胞增殖｡使活化APC表达B7分子｡辅助B细胞类转换以及巨噬细胞活化。CD40L辅助巨噬细胞活化6.CD45（1）分类：CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO（2）配体：CD22（3）功能：辅助TCR受到抗原刺激后的信号转导作用

7.丝裂原受体

有丝分裂原是指在体外能非特异地刺激发生淋巴母细胞转化､DNA合成增加和产生有丝分裂等变化的物质｡

T细胞表面存在刀豆蛋白A(ConA)，植物血凝素(PHA)等有丝分裂原受体。第二节T细胞亚群及其功能

外周成熟T细胞是一个复杂的异质性群体。按表达TCR

类型不同，分为：TCRαβT细胞(αβT细胞)TCRγδT细胞(γδT细胞)

按表达的辅助受体不同，分为：CD4+T细胞CD8+T细胞按功能不同，分为辅助性T细胞(helperTcell,Th)细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell,CTL或Tc)调节性T细胞(regulatorTcell,Tr或Treg)

按对抗原应答所处状态的不同，分为：初始T细胞(naiveTcell)效应T细胞(effectorTcell)记忆T细胞(memoryTcell)一、αβT细胞（一）CD4+T细胞和CD8+T细胞1.

CD4+T细胞表型为CD3+CD4+CD8-CD4+T细胞主要为Th细胞亚群,一般是通过合成和分泌细胞因子发挥其辅助性和效应性功能。（1）Th1和Th2

不同Th细胞亚群产生的细胞因子不同：Th1分泌IFN-γ、TNF-β、IL-2等,主要辅助细胞免疫效应功能。Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10等,主要辅助体液免疫效应功能。Th1和Th2均来自初始Th细胞在抗原刺激下分化成的Th0细胞。两个亚群在一定条件下可互相转换｡Th1和Th2细胞主要特性比较Th0初始Th细胞Th1Th2抗原IL-4IFN-γ树突状细胞细胞因子Th0、Th1、Th2的分化（2）Th17细胞

以分泌IL-17为特征的新发现的Th细胞亚群。由初始T细胞在TGF-β和IL-6的共同作用下分化而来。在自身免疫性炎症反应中起重要作用。（3）调节性T细胞（regulatoryTcells,Treg）

具有抑制免疫应答作用的T细胞亚群

依据其来源不同，分为：

自然性调节性T细胞(naturalregulatoryTcells,自然性Treg或nTreg)

适应性调节性T细胞(adaptiveregulatoryTcells),又称诱导性调节性T细胞(inducedregulatoryTcells,诱导性Treg或iTreg)

LuminalmicrobesLumenMucosaLaminapropriaAgTCRNaïveCD4+TcellCD28IL-12IFN-gTH1STAT1STAT4T-betIL-4TGF-bIL-6IL-1iTregFoxp3STAT5TGF-bIL-10iTregTGF-bIL-10IL-2,IL-4,IL-27TH2GATA3STAT6IL-4IL-5IL-13TGF-bIL-2HelperTcellsdifferentiationintheintestineTLRmDCMHCB-7IFN-gIL-23RIL-23TH17IL-17AIL-17FIL-21IL-22CCL20STAT3RORgt

自然性调节性T细胞(nTreg）：表型为FOXP3+CD4+CD25+在胸腺经阴性选择后发育成熟通过细胞间接触和分泌IL-10、TGF-β发挥免疫抑制作用适应性调节性T细胞：又称诱导性Treg(iTreg)于胸腺外经诱导获得CD25+表达而成包括Tr1(Tregulatory1cell)细胞和Th3细胞CD4＋调节性T细胞的分类CD4＋调节性T细胞的作用机制

2.CD8+T细胞表型为CD3+CD4-CD8+，主要为CD8+CTL细胞亚群。具有细胞毒作用，特异性杀伤表达MHCI类分子-抗原肽的靶细胞。分泌细胞因子，参与细胞免疫及免疫调节（四）根据功能不同分为辅助性细胞（Th）CD4＋，分泌不同细胞因子，发挥不同免疫效应细胞毒性T细胞（Tc或CTL）CD8＋，介导细胞毒效应，特异性杀伤靶细胞调节性T细胞CD4+CD25+Foxp3+，具有抑制免疫应答的作用CD4+T细胞和CD8+T细胞的功能亚群（二）初始､效应和记忆T细胞1.初始T细胞一类发育成熟后未受到抗原刺激的T细胞。表达CD45RA受到抗原刺激后,

大部分分化成断寿命的效应T细胞,另一部分分化成记忆T细胞。2.效应T细胞高水平表达CD45RO分子，还表达CD69､CD25､CCR3和CCR5分子短寿,识别靶细胞表达的MHC－抗原肽复合物，发挥特异性效应功能。3.记忆T细胞表达CD45RA和CD45RO长寿命,再次受到相同抗原刺激后,快速分化成效应T细胞，增强特异性免疫应答二、γδT细胞主要多分布于黏膜相关淋巴组织内

无MHC限制性;主要识别脂类抗原;与热休克蛋白有高度的亲和力;也对CD1c提呈的抗原产生应答具有细胞毒作用、免疫调节作用、损伤黏膜的修复作用等生物学功能αβT细胞和γδT细胞的比较特性γδT细胞αβT细胞占CD3+T细胞比例1-10％90-99％TCR多样性小大表型CD4+<1%约60％CD8+约30％约30％CD4+CD8+<1%<1%CD4-CD8-约60％<1%MHC限制性无有识别的抗原磷脂抗原肽＋MHC本章知识结构T细胞表面分子TCR-CD3复合体，CD4或CD8辅助受体CD28和CTLA-4CD40LCD45T细胞亚群及功能TCRαβTCRγδCD4T细胞CD8T细胞Th细胞Treg细胞Tc细胞Th1细胞Th2细胞Th17细胞nTreg细胞iTreg细胞性联无丙种球蛋白血症（XLA）：患儿有反复发作的中耳炎和尿裤区的蜂窝组织炎

患者Brutontyrosinekinase(Btk)的第15外显子突变（A504T），导致B细胞发育障碍

。

成熟B细胞有哪些功能？第一节

B细胞在外周淋巴组织内的存活和成熟未成熟B细胞在外周淋巴组织经历存活能力的选择，少数未成熟B细胞进入淋巴滤泡，分化为共表达mIgM和mIgD的成熟B细胞，即初始B细胞。初始B细胞在抗原刺激和T细胞的辅助下，分化发育为浆细胞和记忆B细胞。一、B细胞抗原受体(Bcellreceptor，BCR)

B细胞抗原受体由一个膜结合型免疫球蛋白分子（mIg）和与其相连的Igα/Igβ(CD79a/CD79b)异质二聚体组成。

mIg：结合抗原

Igα/Igβ：转导抗原结合信号第二节B细胞的表面膜分子及其功能BCR模式图医学免疫学(高等教育出版社，第七版)，图6-11.mIg：膜表面免疫球蛋白，是B细胞特异性识别和结合抗原决定簇的结构。（1）mIgM：未成熟B细胞只表达mIgM（2）mIgD：成熟B细胞共表达mIgM和mIgD（3）mIgG、mIgA、mIgE：表达于受抗原刺激活化后发生类别转换的B细胞表面2.Igα/Igβ：传导mIg结合抗原后产生的活化信号。二其他膜分子1.CD19、CD21和CD81复合体是B细胞抗原受体的辅助受体CD21是补体C3d受体CD19是B细胞重要标志。2.CD40：表达于抗原提呈细胞表面同活化T细胞表达的CD40L结合，提供B细胞活化的协同刺激信号诱导Ig同种型的类别转换参与维持生发中心B细胞的存活

3.CD80(B7-1)和CD86(B7-2)共刺激分子，与T细胞CD28分子结合，提供T细胞活化的第二信号。活化的B细胞高水平表达。

4.MHC分子

B细胞表达MHCⅠ、Ⅱ类分子，发挥抗原提呈作用。5.抑制性受体CD22：配体为唾液酸CD32：配体为IgG的Fc段CD72：配体为CD100CD22、CD32、CD72通过各自配体直接或间接与BCR交联，则活化ITIM（免疫受体络氨酸抑制基序），产生抑制信号。6.黏附分子B细胞与T细胞结合的黏附分子主要有LFA-1/ICAM-1、LFA-3/LFA-2等。第三节B细胞亚群及其功能一、B细胞亚群根据表型、组织定位、生物学特性分类B1细胞：发育过程中出现早于B2细胞，约占B细胞总数的5％，表达CD5分子，也称为CD5＋B细胞。B2细胞：传统意义上的B细胞。特性B1细胞B2细胞分化来源骨髓外骨髓分化标志CD5+CD5-BCRV区多样性有限丰富主要分布黏膜腔(胸腔和腹腔)外周免疫器官更新方式自我更新骨髓Th细胞辅助不需要需要抗体首次产生时间胚胎期出生后分泌Ig类型IgM各类Ig记忆性分化无有B1细胞和B2细胞的比较二、B细胞功能1.B1细胞（1）在防御胸膜腔、腹膜腔和肠道黏膜感染中发挥作用。（2）产生生理性自身抗体和血型抗体（天然抗体）。2.B2细胞（1）介导特异性体液免疫应答，对抗胞外病原体、中和体液中的毒素和游离病毒。（2）提呈抗原：专职APC，提呈可溶性抗原。（3）免疫调节：产生多种细胞因子，调节免疫应答。为什么树突状细胞可以用来制备疫苗？前言

抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)是指能摄取和在细胞内加工处理抗原,并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体的免疫识别、免疫应答及免疫调节中发挥重要作用。

第一节抗原提呈细胞的种类第一类专职抗原提呈细胞(professional

APC):

特点：组成性表达MHC-II类分子和共刺激分子，能主动摄取并加工、处理和提呈抗原信息给T淋巴细胞，抗原提呈能力强。

种类：

树突状细胞单核巨噬细胞B细胞三种专职抗原提呈细胞第二类非专职APC(non-professionalAPC)：

指通常情况下不表达MHC-II类分子，但在炎症过程中或在某些活性分子刺激下能被诱导表达MHC-II类分子和共刺激分子，并能加工和提呈抗原的一类细胞。抗原提呈能力弱。包括：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞、嗜酸性粒细胞等。

一、树突状细胞(DendriticCells,DC)是目前所知功能最强、唯一能够激活初始型Ｔ细胞的专职抗原提呈细胞。DC为一群异质性细胞，具有某些共同特性：起源于骨髓CD34+细胞，经血液进入组织；未成