糖尿病及降糖药物

关于糖尿病及降糖药物糖尿病第2页,共98页，2024年2月25日，星期天分型：四种类型1型5%β细胞破坏2型90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型2~3%继发性妊娠期2%妊娠中发生第3页,共98页，2024年2月25日，星期天脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出↑和周边组织利用糖能力↓

胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌

↓

β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓

高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA↑脂毒性第4页,共98页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的发病机理胰岛素分泌减少肝糖生成增加肝脏高血糖症葡萄糖摄取减少肌肉AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994胰腺第5页,共98页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的发病及发展:

第6页,共98页，2024年2月25日，星期天确诊：三条标准空腹血糖≥7.0mmol/L重复一次餐后血糖≥11.1mmol/L重复一次OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L第7页,共98页，2024年2月25日，星期天调节异常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量减低（IGT）：

OGTT2h血糖7.8~11mmol/L第8页,共98页，2024年2月25日，星期天评估病情：HbA1c和FA糖化血红蛋白（HbA1c）＜6%糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L第9页,共98页，2024年2月25日，星期天胰岛素抵抗和心血管危险性遗传肥胖老年运动，久坐胰岛素抵抗高胰岛素血症血糖

FFA肝脏运动

-细胞分泌胰岛素FFA

VLDL-C

HDL-C平滑肌细胞

LDL-受体活性

脂蛋白合成肾上腺活性

Na+潴留

Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血症粥样硬化高血压J.DiabetesComplications1998；2：110第10页,共98页，2024年2月25日，星期天危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖高血压血脂异常凝血功能障碍吸烟第11页,共98页，2024年2月25日，星期天治疗：血糖目标水平一般人群＞70岁者

空腹血糖4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L餐后血糖4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血红蛋白＜6.5%＜7.5%第12页,共98页，2024年2月25日，星期天治疗：其他目标水平血压130/80mmHg体重指数＜25总胆固醇＜4.5mmol/LLDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L第13页,共98页，2024年2月25日，星期天国际糖尿病联盟的代谢综合症定义危险因子腹型肥胖* 男 女甘油三酯HDL-C

男 女血压空腹血糖判定水平腰围

>90cm >80cm150mg/dL(1.7mmol/L)<40mg/dL(1.03mmol/L)<50mg/dL(1.3mmol/L)130/85mmHg

100mg/dL(5.6mmol/L)*腰围根据人种定义第14页,共98页，2024年2月25日，星期天不同人种代谢综合症诊断的腰围定义国家/人种 腰围 欧洲 男

94cm

女

80cm

南亚 男

90cm

女

80cm 中国 男

90cm

女

80cm

日本 男

85cm

女

90cm 第15页,共98页，2024年2月25日，星期天降糖药物第16页,共98页，2024年2月25日，星期天糖尿病药物的分型促胰岛素分泌剂非磺脲类药物（格列奈类）：瑞格列奈(诺和龙)那格列奈(唐力)磺脲类药物: 第一代：甲苯磺丁脲（D860）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（瑞易宁）格列齐特（达美康/美吡达）格列喹酮（糖适平）

第三代:格列美脲(亚莫利)增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双胍(格华止及GENERICS)胰岛素增敏剂:罗格列酮(文迪雅)吡格列酮(艾汀)葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖(拜唐苹/卡博平)伏格列波糖(倍欣)胰岛素诺和灵甘舒霖第17页,共98页，2024年2月25日，星期天第18页,共98页，2024年2月25日，星期天第19页,共98页，2024年2月25日，星期天ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无***肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少第20页,共98页，2024年2月25日，星期天胰岛素释放促进剂 磺酰脲类

第一代产品:20世纪50年代甲苯磺丁脲(D860)

第二代产品:20世纪80年代达美康、美呲达、优降糖 第三代产品：亚莫力（格列美脲） 格列萘类：瑞格列奈

相同:

作用机制 不同:

药代动力学、副作用第二代产品起效快、作用时间短可经胆道排泄,轻度肾损害患者可使用第21页,共98页，2024年2月25日，星期天胰岛素释放促进剂的局限性治疗失效率高:原发10~15%

继发每年5~10%

作用于胰腺,可引起高胰岛素血症和低血糖与其他药物作用,可增加低血糖危险

增加体重没有对心血管危险因素的保护作用肝、肾功能损害时慎用严重内科和外科应激状态时治疗无效严重肾衰、儿童及

妊娠时禁用第22页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖特点

口服制剂,与每餐第一口饭同时服用

机制:

竞争性抑制小肠刷状缘a-糖苷酶降低肠道葡萄糖吸收

特点:

-显著降低餐后血糖

-对胰岛素抵抗、脂质水平和体重无影响

-不被吸收,肾衰患者可使用第23页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖的局限性对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱降低HbA1c最大效应不超过1.0％左右胃肠道副反应发生率高且严重:发生率40~70%

无长期临床观察证明其对长期并发症及心血管病多重危险因素的益处显著升高转氨酶,美国FDA规定每天使用不能超过600mg18岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用第24页,共98页，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮类(TZD)—格列酮类作用机制： 激活过氧化酶增殖活性受体，提高肌肉/脂肪组织对胰岛素敏感性作用： 降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低 HbA1C1.0~1.2%

脂代谢： 罗格列酮(文迪亚)---HDL，总胆固醇，LDL(大而疏LDL)；对甘油三酯作用与基线水平有关 匹格列酮(艾汀)---HDL，甘油三酯 与二甲双胍(格华止)，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗 效增加主要不良反应：钠水潴留，水肿，心衰；肝毒性；体重增加第25页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止第26页,共98页，2024年2月25日，星期天生物利用度 50~60%,主要由小肠吸收 食物延缓其吸收血浓度 最高峰值1~2

g/ml血浆半衰期 1.5~4.9小时药学半衰期二室分布（红细胞为第二储藏室），17小时代谢 不在肝脏代谢清除 12小时内药物的90%以原形从肾脏,通过 肾小球滤过及肾小管分泌而清除格华止的药代动力学特点第27页,共98页，2024年2月25日，星期天Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖格华止®作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径第28页,共98页，2024年2月25日，星期天葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止®AMPK活性甘油三酯格华止®作用机制－－生化水平第29页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止®具有胰岛素增敏作用UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865.血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食格华止糖化血红蛋白

(HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位

%HbA1C-50-2502550随机分组后时间

((年)中位变化

(pmol/L)第30页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止®是唯一可以降低体重的口服降糖药AnnInternMed.1999;131:281-303第31页,共98页，2024年2月25日，星期天UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810体重二甲双胍常规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间(年)平均改变(kg)UKPDS:二甲双胍对体重的作用第32页,共98页，2024年2月25日，星期天*****************-4-202468体重(%与基础状态相比的改变)二甲双胍磺脲类ClarkeRainsCollierJ-kuttyNouryHermannHermannBoydCampbell荟萃分析:磺脲类净差别(+)4kg*p>0.05**p<0.01***p<0.001二甲双胍和体重调节第33页,共98页，2024年2月25日，星期天均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

与基础状态相比的下降%

4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS格华止®对体脂分布的作用KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).第34页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止®剂量-效应研究2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg†(n=73)2500mg(n=72)格华止每日剂量(11周)†*‡‡‡*****(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%)†疗程7周GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7第35页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止®使用剂量小结在500mg-2550mg/d的剂量范围内有效最小有效量：约500mg/d最佳控制血糖效果：2000mg/d对肥胖患者有额外益处：2550mg/d第36页,共98页，2024年2月25日，星期天大于1000mg/d时胃肠道副作用

无剂量依赖性关系格华止®剂量

(mg/day)%患者胃肠道副反应发生率胃肠道副反应停药率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7第37页,共98页，2024年2月25日，星期天Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）第38页,共98页，2024年2月25日，星期天IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第39页,共98页，2024年2月25日，星期天

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第40页,共98页，2024年2月25日，星期天胃肠道反应

-轻度、短暂、自限

-与食物同服可减轻

维生素B12

吸收减少

-长期治疗产生,无显著临床意义

乳酸水平增高

-轻度增高,餐后明显

-减少乳酸糖异生,但不增加骨骼肌的乳酸生成

-伴严重肾功能不全可导致乳酸中毒格华止的临床安全性

第41页,共98页，2024年2月25日，星期天药物相关性不良反应

AmJMed1997;103（6）:491*p<.05格华止（任何剂量）与安慰剂比较†消化道反应包括腹泻、恶心、消化不良仅有5%的病人因治疗相关的不良事件而中止二甲双胍的治疗消化道反应与剂量无关有不良反应的病人

(%)格华止剂量

(mg)安慰剂(n=79)1513500(n=73)25161000(n=73)30291500(n=76)26242000(n=73)27232500(n=77)3029所有不良事件*消化道反应*†第42页,共98页，2024年2月25日，星期天

二甲双胍积累造成的代谢性并发症发生率很低,每年0.003%;死亡率高,约50%

糖尿病合并其他内科和外科问题时易发生

-肾功能不全:肾实质病变和肾灌注不足

-肝功能不全:乳酸清除能力受限

特点:

二甲双胍浓度>5ug/ml

血乳酸水平>5mmol/L、血PH下降乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适体温不升、低血压、顽固性心动过缓乳酸酸中毒第43页,共98页，2024年2月25日，星期天禁忌症

-肾功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)-急、慢性代谢性酸中毒(包括酮症酸中毒)-慢性心功能不全

-对盐酸二甲双胍过敏

-行肠外碘化造影剂的放射学检查

注意

-肝功能不全者慎用

-避免饮酒

-监测肾功能(肌酐清除率)-不推荐在孕妇使用格华止使用注意事项第44页,共98页，2024年2月25日，星期天轻中度尤其是肥胖型2型糖尿病首选磺脲类药物效果不理想,可联用

1型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者,可联用对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病(非说明书适应症)

减少大血管病变的危险性小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平(1000~2000mg/天)格华止适应症和临床应用

第45页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止特点格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重格华止有效剂量应在500~2550mg/天，必要时可达2500mg/天格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。第46页,共98页，2024年2月25日，星期天临床研究临床终点和替代终点---临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)发生为研究目的替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标重大的格华止临床研究UKPDS:

以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)的作用DPP:

以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。第47页,共98页，2024年2月25日，星期天UKPDS英国前瞻性糖尿病研究ResultspresentedbytheUKPDSgroup,EASD34thcongress,Barcelona，September10-11,1998第48页,共98页，2024年2月25日，星期天第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院(NIDDK)牵头全美27个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-403第49页,共98页，2024年2月25日，星期天分组：第1组：改变生活方式，（低脂，锻炼150分钟/周 体重

7％。第2组：格华止治疗（850mg，一天两次）第3组：对照组，应用安慰剂药片第4组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗格华止第二个里程碑意义的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)NEnglJMed2002;346:393-403第50页,共98页，2024年2月25日，星期天DiabetesPreventionProgram0

1

2

3

4010203040安慰剂(n=1082)二甲双胍(n=1073,P<0.001vs安慰剂)糖尿病累积发生率(%)危险性下降二甲双胍：31%生活方式改变：58%强化生活方式改变(n=1079,P<0.001vs安慰剂)NEnglJMed2002;346:393-403第51页,共98页，2024年2月25日，星期天

44%

31%

11%11.67.610.810.89.625~44n=100045~59n=586

60n=648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DMNEnglJMed2002;346:393-403第52页,共98页，2024年2月25日，星期天1612840

1.3%

1.6%

5.3%9.08.87.68.914.37.022~<30n=104530~<35n=955

35n=1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止BMIDPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DMNEnglJMed2002;346:393-403第53页,共98页，2024年2月25日，星期天DPP:格华止停用后的疗效020406080无糖尿病糖尿病无糖尿病糖尿病停药前停药后格华止安慰剂ModifiedonDiabetesCare2003;26:977第54页,共98页，2024年2月25日，星期天DPP

结论两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达58%,格华止能降低糖尿病发生危险达31%.格华止更适用于超重及青、中年IGT患者格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠NEnglJMed2002;346:393-403DiabetesCare2003;26:977第55页,共98页，2024年2月25日，星期天 “将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步”--Dr.AllenSpiegelDPP研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任格华止第二个里程碑意义的研究

DPP(DiabetesPreventionProgram)第56页,共98页，2024年2月25日，星期天竞争销售——针对拜唐苹第57页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止VS拜糖苹格华止拜糖苹降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保护有无体重维持或减轻不改变循证医学证据UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP-NIDDMIDF指南中的地位超重、肥胖一线三线非超重、肥胖一线一线价格第58页,共98页，2024年2月25日，星期天ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无***肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少第59页,共98页，2024年2月25日，星期天拜唐苹联合用药的顺应性极差UKPDS显示拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40％在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61%ADA评价因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高第60页,共98页，2024年2月25日，星期天从MeRIA7到MeRIA41荟萃分析：

阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险？第61页,共98页，2024年2月25日，星期天MeRIA7荟萃分析对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7项随机对照试验进行荟萃分析采用Cox回归模型对心血管指标进行分析主要终点：1）心血管事件的发病率和死亡率

2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第62页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响Cox比例风险模型0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200.38830.48–0.880.19–2.050.31–1.810.36–1.580.21–1.450.24–2.560.16–0.800.45–1.360.650.620.750.750.550.780.360.79任一心血管事件心血管死亡卒中/脑血管意外外周血管病变心衰血管再通术

心肌梗死心绞痛P值95%可信区间危险系数心血管事件HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第63页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖是否真的降低糖尿病相关终点事件？第64页,共98页，2024年2月25日，星期天MeRIA41荟萃分析背景（一）不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重要性并未达成一致荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会：建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支持欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会：推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63

MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危险第65页,共98页，2024年2月25日，星期天MeRIA41荟萃分析对至少历时12周、使用AGI单药治疗的41项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析采用Meta-分析方法对已有的41项研究结果进行系统评价和定量统计合并主要终点：1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第66页,共98页，2024年2月25日，星期天P＝NSvs安慰剂糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响HolmanRR,etal.DiabetesCare.1999;22(6):960-4第67页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖用量超过50mgtid时，降糖效果无改变阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第68页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第69页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平无影响血脂种类药物影响甘油三酯降低0.09mmol/lP＝0.06总胆固醇HDL-C无影响无影响LDL-C无影响VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第70页,共98页，2024年2月25日，星期天MeRIA41荟萃分析结论阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常阿卡波糖用量超过50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应明显增多VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63第71页,共98页，2024年2月25日，星期天MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeRIA41入选试验41项联合检索权威的生物医学文献数据库7项包括医药公司内部资料试验方法单药和联用其它降糖药单药治疗调查偏倚发表偏倚无有有无混杂偏倚有无VandeLaarFA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):154-63HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.第72页,共98页，2024年2月25日，星期天ADA对各类降糖药物的药理作用评价药物 胰岛素分泌 肝糖输出 外周糖摄取磺酰脲类

二甲双胍

-糖苷酶抑制剂

罗格列酮

胰岛素

DIABETESCARE2001,24(S1)第73页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药心血管保护作用循证医学证据格华止UKPDS34有独立于降糖α–糖苷酶抑制剂不确定格列酮类磺脲类无待研究无格列奈类待研究无口服降糖药UKPDS33MeRIA41荟萃分析第74页,共98页，2024年2月25日，星期天IGT的干预

STOP-NIDDM研究共9个国家40个研究中心参与评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用第75页,共98页，2024年2月25日，星期天阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较IGT的干预

STOP-NIDDM研究第76页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止对中青年IGT的干预包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人第77页,共98页，2024年2月25日，星期天不同人群IGT的发病机制差异第78页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低，减少

细胞功能衰竭的影响格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制IGT的干预

第79页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止，有效增加胰岛素敏感性第80页,共98页，2024年2月25日，星期天第81页,共98页，2024年2月25日，星期天第82页,共98页，2024年2月25日，星期天Beginwithmetformin

Usesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels,orasafirst-lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight.Rapid-actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin-sensitivepeoplewithflexiblelifestyles.UseaPPAR-γagonist(thiazolidinedione)whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels,addingit:

－tometforminasanalternativetoasulfonylurea,or

－toasulfonylureawheremetforminisnottolerated,or

－tothecombinationofmetforminandasulfonylurea.Useα-glucosidaseinhibitorsasafurtheroption.Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies.

IDF全球2型糖尿病指南（2005）第83页,共98页，2024年2月25日，星期天IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）

超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第84页,共98页，2024年2月25日，星期天

IDF－WPR2型糖尿病指南（2005）：

非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第85页,共98页，2024年2月25日，星期天竞争销售——针对文迪雅(罗格列酮)第86页,共98页，2024年2月25日，星期天格华止VS文迪雅格华止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱对餐后血糖无影响大血管保护证据充分不充分体重维持或减轻增加循证医学证据UKPDSDPPPROactive

IDF指南中的地位超重、肥胖一线三线不良反应胃肠道不良反应肝毒性、水肿、心衰等

第87页,共98页，2024年2月25日，星期天ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugsAnnInternMed.1999;131:281-303*近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似(JClinEndocrinolMetab.2000;88:1637)**格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无***肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少第88页,共98页，2024年2月25日，星期天罗格列酮作用局限罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出,不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限第89页,共98页，202