房颤合并冠心病的抗栓治疗

房颤合并冠心病患者优选的抗栓方案第一页，共三十一页。目录抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案利伐沙班在AF合并CAD中的临床应用第二页，共三十一页。PPT内容概述房颤合并冠心病患者优选的抗栓方案。对于房颤合并CAD患者，

抗凝治疗与抗血小板治疗应双管齐下。抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择。*高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短1种抗血小板药物治疗时间。&高动脉粥样硬化性血栓风险/低出血风险：延长2种抗血小板药物治疗时间。2、2015-EHRA-NOAC在房颤患者中的临床应用指南。3、2016-ESC-房颤管理指南。利伐沙班较华法林减少卒中复发最多，但其纳入既往卒中患者人数也最多。心血管死亡+心梗+卒中发生率（%）。Ⅱa因子抑制剂vsVKA：显著增加冠脉事件风险。VTE-P/VTE-T汇总：。AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究。荟萃分析：在MEDLINE和EMBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。——血小板活化聚集&凝血酶爆炸式生成。抑制Xa因子可高效抑制凝血酶爆发式的生成第三页，共三十一页。国内外研究均显示：

房颤患者合并冠心病比例高YangYM,etal.Angiology.2015;66(8):745-52.LipGY,etal.Europace.2014;16(3):308-19.HsuJC,etal.JAMACardiol.2016;1(1):55-62.合并冠心病比例（%）36.4%49.7%第四页，共三十一页。老年冠心病患者合并房颤比例高FuS,etal.ClinIntervAging.2014;9:301-8.中国≥60岁的冠心病患者中合并房颤的比例为20.9%纳入中国人民解放军总医院老年心内科1050例年龄≥60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估中国老年冠心病患者中房颤、CKD与死亡率的相关性79.1%20.9%第五页，共三十一页。冠心病患者合并房颤显著增加死亡风险RohlaM,etal.IntJCardiol.2015;184:108-14.单中心、前瞻性、注册研究事后分析，纳入奥地利Wilhelminen医院2003-2012年间的2890例PCI术后患者，其中1434例稳定性冠心病(CAD)患者中合并房颤(AF)146例、1456例急性冠脉综合征(ACS)患者中合并AF93例，平均随访4.8年，评估AF对CAD患者死亡率的影响经校正的长期死亡HR#*P<0.01#校正因素包括年龄、eGFR、吸烟、糖尿病、既往心梗、恶性肿瘤病史、他汀治疗、抗血小板治疗等1.0(参照)1.95*相对风险增加95%稳定性CAD合并AF显著增加死亡风险95%ACS合并AF显著增加死亡风险95%经校正的长期死亡HR#1.0(参照)1.95*相对风险增加95%第六页，共三十一页。对于房颤合并CAD患者，

抗凝治疗与抗血小板治疗应双管齐下ACTIVEInvestigators.Lancet.2006;367(9526):1903-12.BertrandME,etal.Circulation.2000;102(6):624-9.冠心病房颤动脉血栓静脉血栓双联抗血小板治疗降低不良事件风险抗凝疗效优于抗血小板治疗房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？第七页，共三十一页。国内外指南一致推荐：

抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终房颤+稳定性CAD房颤+择期PCI双联抗板1种抗血小板药物*房颤+急诊PCI双联抗板#1种抗血小板药物&终身抗凝张澍,等.中华心律失常学杂志.2015;19(13):162-173.KirchhofP,etal.EurHeartJ.2016;37(38):2893-2962.JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014;64(21):e1-76.抗凝抗凝*高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短1种抗血小板药物治疗时间#高出血风险/低动脉粥样硬化性血栓风险：缩短2种抗血小板药物治疗时间&高动脉粥样硬化性血栓风险/低出血风险：延长2种抗血小板药物治疗时间房颤+ACS(无PCI)单一抗板（氯吡咯雷）抗凝月0123612*1、2014-ESC/EHRA–房颤合并ACS或PCI的抗栓治疗专家共识2、2015-EHRA-NOAC在房颤患者中的临床应用指南3、2016-ESC-房颤管理指南5、2015-中国房颤治疗建议第八页，共三十一页。小结国内外研究均显示，房颤患者合并冠心病比例高达40%左右，而老年冠心病患者合并房颤比例高达20%左右；房颤合并冠心病死亡和卒中风险翻倍；国内外指南一致推荐：抗凝应贯穿房颤合并冠心病治疗的始终。第九页，共三十一页。目录抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案拜瑞妥®在AF合并CAD中的临床应用第十页，共三十一页。NOAC的临床选择建议房颤患者特征PatientpreferencefordosingConsideroncedailyformulationforadherenceRivaroxabanEdoxabanHighriskofbleeding,e.g.HAS-BLED3Consideragent/dosewiththelowestincidenceofbleedingApixabanDabigatran110EdoxabanCAD,previousMIorhigh-riskforACS/MIConsideragentwithapositiveeffectinACSRivaroxabanGIupset/disorders/dyspepsiaConsideragent/dosewithfewreportedGIeffectsRivaroxabanApixabanEdoxabanPreviousstroke(secondaryprevention)Considerbestinvestigatedagentorgreatestreductionof20strokeRivaroxabanApixabanEdoxabanPreviousGIbleedingorhigh-riskConsideragentwiththelowestreportedincidenceofGIbleedApixabanChronickidneydiseaseRenalimpairmentConsideragentleastdependentonrenalfunctionApixaban2.5Rivaroxaban15Edoxaban

30Highriskofischemicstroke,lowbleedingriskConsideragent/dosewiththebestreductionofischemicstrokeDabigatran150SavelievaIandCammAJ.ClinCardiol.2014Jan;37(1):32-47*Allofthese“pointers”aredebatableConcomitantCYPinhibition.Consideragentswithno/littlemetabolismviaCYPsystemDabigatranEdoxaban第十一页，共三十一页。LANCET专家建议：

对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班NOAC：新型口服抗凝药物患者特性药物注意事项≥80岁达比加群110mg达比加群150mg与患者出血相关阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班无安全性问题卒中史阿哌沙班，利伐沙班利伐沙班较华法林减少卒中复发最多，但其纳入既往卒中患者人数也最多既往消化道出血阿哌沙班与华法林相比，唯一可减少消化道出血的NOAC高卒中风险，低出血率达比加群150mg达比加群150m可最大量降低缺血性卒中高卒中风险，高出血率达比加群110mg，阿哌沙班，依度沙班安全性显著优于华法林伴冠状动脉疾病利伐沙班唯一可降低急性冠脉疾病死亡率的NOAC伴肾病阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班肾清除率分别是25%，35%，50%择期心脏电复律利伐沙班唯一在前瞻性试验中与华法林做过比较的NOAC表.房颤不同临床情况下使用NOACs的推荐VerheugtFW,etal.Lancet.2015;386(9990):303-10.第十二页，共三十一页。ACCP10指南：达比加群较VKA增加冠脉事件，

伴有冠心病患者应优选Xa因子抑制剂KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.CoronaryarteryeventsappeartooccurmoreoftenwithdabigatranthanwithVKA.ThishasnotbeenseenwiththeotherNOACs,andtheyhavedemonstratedefficacyforcoronaryarterydisease……与VKA相比，达比加群冠脉事件发生较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效……对于合并冠心病的VTE患者，唯独IIa因子没有得到推荐第十三页，共三十一页。Xa因子抑制剂vsVKA？为什么指南/专家建议推荐优选利伐沙班？Ⅱa因子抑制剂vsVKA？Xa因子抑制剂vsⅡa因子抑制剂？第十四页，共三十一页。荟萃分析：

VKA显著降低冠心病患者心血管事件风险AnandSS,etal.JAmCollCardiol.2003;41(4SupplS):62S-69S.心血管死亡+心梗+卒中发生率（%）OR=0.58(95%CI0.52-0.64)荟萃分析：纳入13项研究、共包括8140例患者，所有研究至少治疗3个月，评估高强度(INR>2.8)VKA联合阿司匹林与单纯阿司匹林(对照组)对主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影响相对风险降低42%30.320.3P<0.00001第十五页，共三十一页。Ⅱa因子抑制剂vsVKA：显著增加冠脉事件风险心梗发生率（%）P=0.048RE-LY研究：达比加群150mg较VKA显著增加心梗风险38%RE-LY研究是一项随机对照、非劣效性研究，纳入18113例房颤患者，随机分为达比加群110mgbid、150mgbid及华法林组，中位随访2年，主要终点为卒中或系统性栓塞IntegratedExecutiveSummaryofFDAReviewforNDA21-686Exanta(Ximelagatran).Availableat:https:///ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_03_FDA-Backgrounder-Execsummaryredacted.pdfWallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361(12):1139-51.冠脉不良事件发生率（%）P=0.01183VTE-P/VTE-T汇总：希美加群较VKA显著增加冠脉事件风险FDA对希美加群VTE预防及VTE治疗研究进行汇总，希美加群组共包括1848例患者，华法林/安慰剂组1859例患者，评估两组对心脏不良事件的影响0.700.160.740.53RR=1.38，95%CI（1-1.91）第十六页，共三十一页。荟萃分析：

达比加群组较对照组显著增加冠脉事件风险UchinoK,etal.ArchInternMed.2012;172(5):397-402.心梗/ACS发生率（%）OR=1.33(95%CI1.03-1.71)纳入达比加群的7项非劣效随机对照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATEⅡ)，共包括30514例患者(达比加群组n=20000，对照组n=10514)，系统性评价达比加群对心梗或急性冠脉综合征(ACS)风险的影响相对风险增加33%1.190.79P=0.03第十七页，共三十一页。一项共纳入11项直接凝血酶抑制剂vs华法林研究的荟萃分析，达比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REMEDY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIFIII、SPORTIFV、THRIVE及EXULTA和B；AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究RaminArtang.etal.AmJCardiol2013.荟萃分析：

IIa抑制剂较对照组显著增加冠脉事件风险18第十八页，共三十一页。荟萃分析：与对照组相比，

NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险LokeYK,etal.BrJClinPharmacol.2014;78(4):707-17.荟萃分析：在MEDLINE和EMBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。共纳入27项随机对照研究，其中阿哌沙班9项研究包括47559例患者、利伐沙班9项研究包括52979例患者、达比加群9项研究包括36966例患者，评估NOACs对冠脉不良事件的影响与对照组相比OR值（95%CI）0.81(p=0.002)0.89(p=0.11)1.45(p=0.003)1.0第十九页，共三十一页。荟萃分析：与达比加群相比，

口服抗凝药中利伐沙班最大幅度降低心梗风险44%TornyosA,etal.ProgCardiovascDis.2016;58(5):483-94.荟萃分析：纳入12项随机、Ⅲ期、NOAC与VKA对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物的对心梗风险的影响与达比加群相比心梗相对风险下降值(%)*与达比加群相比，P值有显著性意义-44%*-41%*-34%*-29%第二十页，共三十一页。Xa因子抑制剂vsVKA

Xa因子抑制剂vsⅡa因子抑制剂：

对冠脉事件风险的影响不同Ⅱa因子抑制剂vsVKAXa因子抑制剂vsⅡa因子抑制剂增加冠脉事件风险降低冠脉事件风险显著降低冠脉事件风险为什么两类NOACs对冠脉事件风险的影响不同?第二十一页，共三十一页。活化的血小板内皮细胞凝血酶原凝血酶(Ⅱa)平滑肌细胞组织因子粥样硬化斑块冠脉血栓形成的两大机制

——血小板活化聚集&凝血酶爆炸式生成第二十二页，共三十一页。抑制Xa因子可高效抑制凝血酶爆发式的生成WeitzJI,etal.JThrombHaemost.2005;3(8):1843-53.凝血酶原IIIIa凝血酶无活性因子活性因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白Xa拜瑞妥®VIIa组织因子XIIXIIX斑块破裂时，局部凝血酶大量生成：常规剂量的IIa因子抑制剂，无法有效对抗破裂处的凝血酶的生成Xa因子抑制剂从上游直接抑制凝血酶生成，抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效，保证斑块破裂处的低凝血酶浓度达比加群第二十三页，共三十一页。来自阜外医院的基础研究：

利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍WanH,etal.BloodCoagulFibrinolysis.2016;27(8):882-885.体外研究：从6例健康成人受试者中收集全血，经不同浓度的达比加群或利伐沙班预处理。采用校准自动化凝血酶测量仪检测血浆中经组织因子(TF)诱导的凝血酶生成量；采用动力学计数法评估全血中血小板聚集活性半数抑制浓度IC50(nmol/L)达比加群/利伐沙班1.47达比加群/利伐沙班1.54678.1460.1119.577.5第二十四页，共三十一页。小结指南/专家建议均推荐房颤合并冠心病患者应优选利伐沙班抗凝治疗达比加群较VKA显著增加冠脉事件风险与对照组相比，NOACs中仅利伐沙班显著降低冠脉事件风险与达比加群相比，口服抗凝药中利伐沙班最大幅度降低冠脉事件风险44%Xa因子抑制剂的额外冠脉获益，可能源于其高效抑制凝血酶爆发式生成、并更有效抑制血小板聚集利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍第二十五页，共三十一页。目录抗凝应贯穿AF合并CAD治疗的始终如何选择AF合并CAD的抗凝治疗方案拜瑞妥®在AF合并CAD中的临床应用第二十六页，共三十一页。拜瑞妥®是首个且目前唯一完成

针对AF-PCI患者提供RCT证据的NOAC研究设计：一项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究利伐沙班

15mgOD+1种抗血小板药物治疗结束(12个月)利伐沙班

2.5mgBID

+DAPTVKA(INR2.0–3.0)

+DAPT利伐沙班

15mgOD

+低剂量

ASAVKA+低剂量

ASAN=2,1241:1:1入组人群：接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者RDAPT疗程：1,6或12个月DAPT时间(1或6个月)DAPT：双联抗血小板治疗ASA：阿司匹林由医生在随机前确定计划DAPT时间(1,6或12个月)WOEST组ATLAS组传统治疗组1.JanssenScientificAffairs,LLC.2016./ct2/show/NCT01830543[accessed10Oct2016];2.GibsonCMetal,AmHeartJ2015;169:472–478e5;3.GibsonCMetal,NEnglJMed2016;375:2423-2434.PIONEERAF-PCI研究中利伐沙班剂量暂未获批第二十七页，共三十一页。时间(天)302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%房颤+PCI术后患者：

利伐沙班联合抗血小板药物较传统治疗降低出血风险GibsonCMetal,NEnglJMed2016;375:2423-2434.利伐沙班2.5mgBID+DAPT利伐沙班15mgOD+1种抗血小板药物VKA+DAPTHR=0.63

(95%CI0.50-0.80,p<0.001)TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）HR=0.59;(95%CI0.47-0.76,p<0.001PIONEERAF-PCI研究中利伐沙班剂量暂未获批第二十八页，共三十一页。房颤+PCI术后患者：

利伐沙班联合