肾性骨病与降钙素治疗

关于肾性骨病与降钙素治疗肾性骨病介绍何谓肾性骨病？因肾功能不全引起的骨骼病变。通常有广义的肾性骨病：凡病因与肾脏有关的骨病;狭义的肾性骨病：指肾性骨病或称肾性骨营养不良。一般认为是肾的继发症状，也可因血液透析等治疗而诱发加速加重的肾性骨病的并发症

肾性骨病的表现a.骨骼和肢体疼痛b.骨折，无力c.骨密度降低d.血钙，磷，碱性磷酸酶，甲状旁腺激素实用医院临床杂志PRACTICALJOURNALOFCLINICALMEDICINE2006年第04期第2页,共58页，2024年2月25日，星期天肾性骨病介绍发病机理钙代谢障碍维生素D代谢障碍甲状旁腺机能亢进铝中毒代谢性酸中毒软组织钙化中外医疗CHINAFOREIGNMEDICALTREATMENT

2008年第25期

第3页,共58页，2024年2月25日，星期天肾性骨病与骨质疏松肾性骨病是骨质疏松症的一种临床类型，而且肾性骨病本身也有骨质疏松症的表现，故又可称为继发性骨质疏松症。也可以说肾性骨病是引起骨质疏松症的病因之一。

肾性骨病的治疗服用磷结合剂如碳酸钙(餐中服降磷)；然后补充钙剂如空腹服用碳酸钙；补充活性维生素D；治疗继发性甲状旁腺功能亢进

补充碳酸钙、活性维生素D3（α-D3、阿法骨化醇、骨化三醇等）、降钙素、羟乙膦酸钠等，均是肾性骨病及骨质疏松症治疗中经常选用的药物

医学综述MEDICALRECAPITULATE2008年第04期第4页,共58页，2024年2月25日，星期天肾功能不全时钙,磷代谢功能不全期：GFR↓→排磷↓→血磷↑→血钙↓→继发性甲状旁腺功能亢进→PTH↑→抑制磷的重吸收→尿磷排出↑→血磷维持正常

衰竭期：GFR↓↓→血磷↑↑→PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH还有溶骨作用使大量骨磷释放入血→肾性骨病(骨质疏松，转移性钙化）慢性肾功能不全时钙、磷代谢紊乱及PTH增多示意图肖献忠主编《病理生理学》高教出版社第一版第5页,共58页，2024年2月25日，星期天血液透析与骨质疏松血液透析目的由于肾脏功能的减退或消失，肾脏无法承受和完成它的排泄和调节功能，而出现肾性酸中毒。血液透析就是通过人工血液间歇透析的方法，帮助机体排泄代谢产物，改善酸中毒的状态，起到一种模拟肾脏过滤排泄的作用，从而提高病人的生命质量，延长寿命。成分Na+K+Ca2+Mg2+Cl-HCO3-浓度135～1452.0～2.51.25～1.750.5～1.0100～11030～40透析疗法虽然可以暂时缓解酸中毒，但如果透析液中钙的含量不足，更能使血钙明显降低，从而加剧继发性甲状旁腺功能亢进的发生。

基层医学论坛PUBLICMEDICALFORUMMAGAZINE

2007年第01期

第6页,共58页，2024年2月25日，星期天血液透析对骨质疏松的影响血液透析病人本身就存在慢性肾功能衰竭，尿毒症，继发性甲状旁腺功能亢进使骨的溶解吸收加强血液透析时过滤排泄代谢产物，不具有肾脏对钙，磷等元素的重吸收及分泌功能透析液中钙浓度较低会引起低血钙血液透析增加了体内镁的含量使骨吸收过程加强透析病人长期使用肝素抗凝也会造成骨钙释出增加长期透析病人血中的铝，铜浓度不同程度的升高，使骨骼生长发育出现障碍中国血液净化CHINESEJOURNALOFBLOODPURIFICATION

2007年第09期

第7页,共58页，2024年2月25日，星期天血液透析对骨质疏松的影响血液透析过程中的骨营养不良肖献忠主编《病理生理学》高教出版社第一版第8页,共58页，2024年2月25日，星期天血液透析中骨质疏松的治疗血液透析性骨质疏松症，防治方法同原发性骨质疏松症基础补充剂抑制骨吸收药物促进骨形成药物其它药物钙剂

维生素D双膦酸盐

降钙素

SERMs

雌激素PTH活性维生素D

维生素K

锶盐

中药等中华全科医师杂志ChineseJournalofGeneralPractitioners

2006年第08期

第9页,共58页，2024年2月25日，星期天日本依降钙素在透析中的应用经验1结论：1.在益盖宁合用组患者腰椎骨密度得到了显著的改善，与对照组相比有显著性差异2.通过对酒石酸酸性磷酸酶的测定，益盖宁组明显的抑制了TRACP的分泌研究一研究出发点－主诉，长期透析产生的肾性骨营养不良，进而引起骨痛和关节疼痛，

a.使用P的吸附剂引起Al的蓄积，影响钙剂的吸收b.使用Ca剂和活性维生素D3制剂，会引起高血钙，高血磷

c.试用Ca剂，活性维生素D3制剂和ECT合用效果研究对象－对长期透析中的肾性骨营养不良以及甲状旁腺功能亢进的患者研究条件－在给与活性VD3和碳酸钙的基础上给与依降钙素给药方式－每周透析3次，每次80单位益盖宁，点滴给药6个月透析会志28（3）：225－231，1995第10页,共58页，2024年2月25日，星期天依降钙素在透析中的应用经验2结论：1.对腰椎的海绵骨的骨盐量没有发现显著性的增加，对皮质骨的骨盐量有显著性的增加2.益盖宁对抑制骨吸收和增加骨盐量方面有显著效果研究一研究出发点－主诉，长期透析产生的肾性骨营养不良患者

a.患者有非常明显的骨盐量的减少

b.有明显的四肢的自发性疼痛和运动性疼痛研究对象－对长期透析中的肾性骨营养不良以及甲状旁腺功能亢进的患者研究条件－给与依降钙素，原则上不给与钙剂，治疗的需要给与一些活性VD3给药方式－每周透析3次，每次40单位益盖宁，给药12个月，在透析即将结束是通过静脉回路给药透析会志26（11）：1691－1696，1993第11页,共58页，2024年2月25日，星期天继发性骨质疏松原发性骨质疏松（占70-85%）Ⅰ型（绝经后骨质疏松），Ⅱ型（老年性骨质疏松）继发性骨质疏松（占15-20%）药物，免疫抑制剂，糖皮质激素内分泌代谢疾病糖皮质激素：抑制成骨细胞数量超剂量的糖皮质激素可以抑制破骨细胞

抑制VD合成，抑制肠对Ca的吸收甲状旁腺功能亢进：导致高血钙，低血磷，高尿钙和磷器官移植后骨质疏松：术后12-18周是骨质疏松最快时期，每日7.5mg---10mg的强的松或地塞米松会导致骨流失免疫抑制剂:影响骨代谢从而影响骨质疏松，其中环孢素，普乐可复及雷帕霉素影响相同

硫唑嘌呤短期无影响移植术后骨质疏松的治疗：控制免疫抑制剂的用量控制糖皮质激素的用量

术后给与骨质疏松的治疗上海交通大学附属第一人民医院骨质疏松科第12页,共58页，2024年2月25日，星期天肾移植和骨肾移植和骨的变化主要在：骨质疏松，肾性骨营养不良，淀粉样蛋白骨关节病

移植前后骨质疏松发病危险性的变化

肾功能不全，透析期

肾移植后高磷，低钙血症改善低维生素D血症改善甲状旁腺功能亢进改善，恶化糖尿病恶化药物（皮质类固醇激素）负荷增加透析患者骨质疏松的发病：50-59岁12%60-69岁33%70-79岁48%CLINICALCALCIUMVol.13,No.3,2003第13页,共58页，2024年2月25日，星期天肾移植与骨质疏松肾移植后影响全身骨代谢的主要因素1，移植前的骨钙状况持续性甲状旁腺机能亢进铝或铁骨症2，移植后的肾机能肾小球滤过率异常

尿中毒素物质的蓄积

磷吸收障碍VD的活化的障碍3，移植医疗的相关因素

免疫抑制剂

甲状旁腺激素

环孢素A

他克莫司

卧床，不动

低蛋白质饮食4，其他的原因

年龄，闭经，营养状况CLINICALCALCIUMVol.10,No.10,2000第14页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION肾性骨病/透析患者骨质疏松症致病因素慢性肾病/肾性骨营养不良；VD3活化能力缺乏；继发性甲状旁腺功能亢进；第15页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION肾性骨病与骨质疏松症肾性骨病骨量减少，骨质疏松继发性甲状旁腺功能亢进VD3活化能力缺乏肾性骨病(肾性骨营养不良)是指慢性肾衰竭患者体内矿物质和骨代谢异常引起的多系统病变。第16页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION活性VD3(骨化三醇)与骨质疏松症增加肠钙吸收，提高血钙水平；促进骨形成；增强肌力，预防跌倒；预防骨折；第17页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION继发性甲状旁腺功能亢进与骨质疏松甲状旁腺功能亢进是长期透析患者的常见并发症之一，>50%的患者存在继发性甲状旁腺功能亢进。血清甲状旁腺激素(PTH)长期升高可导致骨丢失增加。谌贻璞等，中日友好医院学报2007年第21卷第6期第18页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION透析患者骨质疏松发生率高于普通人群北医三院调查：n=52，中位年龄：66.5岁，平均透析时间：3年骨量正常骨量减低骨质疏松40.4%25.0%34.6%而我国第五次人口普查骨质疏松症发生率为6.97%。杨文颂等，中国骨质疏松杂志，2008.11，Vol.14(11)第19页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION肾移植与骨质疏松症肾移植后骨活检发现骨和成骨细胞减少、骨形成速度改变、骨化时间延长、骨小梁纤维明显减少。肾移植后早期即可发现骨丢失，通常在肾移植后1~2年达到最低值(BMD下降18.3%)。龙慧民等，宁波医学，2000年第12卷第5期可能致病因素：大剂量激素基础疾病免疫抑制剂绝经运动减少第20页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION糖皮质激素性骨质疏松症糖皮质激素可促进骨吸收，抑制骨形成。骨丢失在糖皮质激素治疗6~12个月时最明显，第1年骨密度降低约10%，以后平均每年降低3%。糖皮质激素对骨骼的作用呈剂量和时间依赖性。研究显示，强的松7.5mg/d以上用药2~3个月，即可导致显著的骨丢失和骨折风险；长期使用2.5mg/d强的松也会导致骨折风险增高。骨质疏松症和骨矿盐疾病临床诊疗指南第21页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION疼痛与骨质疏松症治療【骨质疏松症预防和治療指南】日本2006年版

腰背部疼痛是，骨质疏松症中具有骨折或新鲜椎体骨折患者常见的症状。实际生活中带着这种症状来就诊的患者很多，尤其重要的是针对病症来确定治疗方案。在日本对骨质疏松症患者利用降钙素制剂，已成为传统治疗方法。（在本制剂的开发阶段，经二重盲检法试验，已确认对疼痛的抑制效果，所以这种治疗已成为一般化）

［评价和推荐］

降钙素制剂能有效地治疗伴随疼痛的骨质疏松症。

（等级Ａ…强力推荐）第22页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION降钙素的生理作用可归纳为：①降低血钙：降钙素可抑制骨钙释放入血液和细胞外液，随着血钙继续进入骨内，终致血钙降低。②抑制骨吸收：降钙素能直接与破骨细胞的相应受体结合，刺激cAMP产生，并激活蛋白激酶，可在短时间内抑制破骨细胞活性，长时间则能抑制破骨细胞增生，减少其数量，从而抑制骨吸收，降低骨转换。③调节钙磷水平：降钙素能抑制肾脏近曲小管对钙、磷的重吸收，增加尿钙、磷排泄，降低血钙、磷，还可以增加钠、镁和氯的排泄。此外，低剂量降钙素可抑制肠钙的吸收，高剂量能增加肠钙吸收。生理作用第23页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION④止痛作用：降钙素可改变神经元的钙离子流，作用于特异的中枢神经系统（CNS）的疼痛受体，抑制疼痛介质，刺激垂体对β-内啡肽的释放，阻断痛觉的转导和对下丘脑的影响，直接调节CNS的伤害感受作用。降钙素还可增加促肾上腺激素分泌，具有中枢性止痛作用；也能调节前列腺素代谢，具有外周止痛作用。除此之外，继发性甲状旁腺功能亢进患者由于PTH在血中蓄积，致使骨组织细胞活性发生变化。其破骨细胞增加，骨吸收活性增强，血磷增高，因而成骨细胞增生，骨组织钙盐平衡失调，从而发生骨硬化等组织学改变。降钙素能抑制骨细胞活性及骨吸收，阻止骨盐溶解及骨基质分解，促使破骨细胞转变为骨细胞，使钙离子沉积于骨组织，对抗PTH对骨的作用。生理作用第24页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION降钙素能够降低破骨细胞的活性和数目，期使用降低破骨细胞活性长期使用可使破骨细胞数量减少，直接抑制骨吸收，同时刺激成骨细胞形成及其活化，减慢骨转换，降低HD患者病理性的血钙升高。注射。临床作用第25页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION国内叶朝阳等[15]报道的一项临床观察表明，继发性甲状旁腺功能亢进的HD患者经降钙素治疗3月除骨痛及关节活动障碍明显缓解外，血钙、血磷及PTH水平也明显下降，与治疗前比较差异显著，可能与降钙素抑制过高的PTH对骨质的动员有关。该研究支持降钙素对PTH分泌有抑制作用，其部分作用还与降低血磷浓度、减少高磷对甲状旁腺的刺激作用等有关。鳗鱼降钙素衍生物剂量为一周1次20IU，缓慢肌肉注射。临床作用第26页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION

骨质疏松症的诊断与防治第27页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION骨密度测定X线检测骨质疏松症的诊断方法血液检验尿液检验第28页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION骨质疏松症的诊断标准临床上用于诊断骨质疏松症的通用指标是：发生脆性骨折及/或骨密度低下。双能X线吸收法（DXA）是目前国际公认的骨密度检测方法。WHO基于DXA的诊断标准：T值≥-1.0为正常；-2.5<T值<-1.0为骨量减少；T值≤-2.5为骨质疏松；参考：中华医学会2006版骨质疏松症临床诊疗指南；中华医学会骨科学分会骨质疏松骨折诊疗指南；第29页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION骨质疏松症治疗的目的和意义治疗目的意义：1、防止病情恶化(骨量快速丢失,骨折,再次骨折)；2、缓解疼痛,改善生活质量；第30页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION如何预防骨质疏松性骨折饮食运动环境

补充

充分的钙锻炼

骨骼与肌肉预防跌倒第31页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION骨质疏松症的主要治疗药物维生素D活性维生素D选择性雌激素受体调节剂双膦酸盐类甲状旁腺激素骨质疏松的治疗贵在坚持！（骨质疏松症和骨矿盐疾病分册临床诊疗指南－2006年版－）中药钙剂基本补充剂：药物治疗：降钙素类（依降钙素注射液-益盖宁）雌激素类第32页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATIONMeta-analysisNipponRinshoVol.65,Suppl.9,2007不同药物骨折相对风险因子（RR）and95%CI阿仑膦酸钠利塞膦酸钠雷洛昔芬VitD降钙素激素替代疗法

钙剂椎体骨折非椎体骨折0.000.501.001.000.501.500.430.540.500.450.250.410.541.091.070.870.880.700.770.650.520.640.600.630.460.660.770.650.770.700.880.871.071.090.690.871.071.041.231.081.720.860.870.520.770.920.730.51第33页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATIONOP常用治疗药物安全性患者因素ＥＬ２０ＳＢＰｓＳＥＲＭ具有伴随骨质疏松症腰背部疼痛○－－不能保持３０分以上坐立姿势○禁忌○长期处于不活动状态⇒手术恢复期、长期安静期等○禁忌禁忌具有静脈血栓塞栓症或具有它的既往史

⇒

深部静脈血栓症、肺塞栓症、视网膜静脈血栓症○○禁忌具有食道通過障碍⇒食道狭窄或失弛缓症（失去食道弛緩症）○禁忌△具有上消化道障碍

⇒难于咽下、食道炎、胃炎、十二指肠炎、溃疡等○慎重用药○具有一些并发症（需饭前用药）⇒糖尿病治疗药、中药制剂等○×○正在服用华法林

⇒静脈血栓症、肺塞栓症、心肌梗塞症、脑血栓症等○○合用注意第34页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION

益盖宁临床应用（依降钙素注射液）第35页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATIONH+-ATPase皱折缘抗酒石酸酸性磷酸酶降钙素受体降钙素矿化骨基质H+吸收陷窝肌动蛋白纤维核益盖宁作用于破骨细胞机制蛋白分解酶第36页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁抑制破骨细胞活性在体外实验中，给药前充满活力的破骨细胞给药15分钟后，破骨细胞萎缩，并失去活性第37页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁的作用●骨质疏松症及其疼痛●高钙血症●变形性骨炎●类风湿性关节炎●椎管狭窄。。。益盖宁注射液适应症第38页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION用法用量益盖宁20单位：肌注，每周给药1次。或遵医嘱。第39页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION

益盖宁的

镇痛作用第40页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION有开始用药时叩打痛（73例）2505075100（％）136无因痛无法入睡因痛睡醒睡眠痛（72例）2505075100（％）136没有因痛睡醒（塚本ら：OsteoporosisJapan,8(3),p489-502,2000）益盖宁的镇痛效果1（月）开始用药时（月）第41页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁的镇痛效果2安静痛（622例）100（％）806040200患者比例开始用药6个月后运动痛（746例）100（％）806040200患者比例开始用药6个月后无法忍受较痛微痛无痛第42页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁在肾性骨病患者中的镇痛效果患者：天津医大总院，23例,平均年龄：42.2岁，平均患病7.3年治疗：益盖宁10IU，隔日注射，12周；第43页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION疼痛与骨质疏松症治療【骨质疏松症预防和治療指南】日本2006年版

腰背部疼痛是，骨质疏松症中具有骨折或新鲜椎体骨折患者常见的症状。实际生活中带着这种症状来就诊的患者很多，尤其重要的是针对病症来确定治疗方案。在日本对骨质疏松症患者利用降钙素制剂，已成为传统治疗方法。（在本制剂的开发阶段，经二重盲检法试验，已确认对疼痛的抑制效果，所以这种治疗已成为一般化）

［评价和推荐］

降钙素制剂能有效地治疗伴随疼痛的骨质疏松症。

（等级Ａ…强力推荐）第44页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁的

骨量増加作用第45页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION益盖宁对骨骼的效果对掌骨骨密度的效果（Orimoetal.：J.BoneMinerMetab.14p73-,1996）对腰椎骨密度的效果-20201224**(weeks)LumbarBMD

(%change)对照组*p<0.05(45)(42)(41)(35)(45)(42)∑GS

/

D

变化率

(%change)-4-2024开始时结束时12周后******益盖宁组安慰剂组（81）（97）（98）（73）（83）（79）**p<0.01（藤田拓男等：医学のあゆみ152（4）p261-,1990）益盖宁（20U）组第46页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION长期使用降钙素患者的骨密度变化对象本院门诊就诊的女性骨质疏松患者（ＹＡＭ的８０％以下）１３例给药开始时年龄：５４岁～９０岁（平均７３岁）合并症：糖尿病１例、脑梗塞１例并用薬：维生素Ｋ剂１例投药量、期间降钙素（益盖宁１０Ｕ、２０Ｓ）给药：４年以上、年间２０Ａ以上年间降钙素给药量：２１～４８Ａ（平均２８Ａ）骨密度测定使用仪器：Hologic制ＱＤＲ-４５００测定范围：Ｌ２～Ｌ４的前后像测定间隔：约１年为了最小限度缩小各年的测定误差，测定范围的误差限制在５％以内井上旬二OsteoporosisJpn12（4）：97-102，2004第47页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION骨

密

度

的

变化率（与开始给药时比较，**:p<0.01,***:p<0.001）0123456年6543210-1-2-3变化率（％）n=25192324242415*********井上旬二OsteoporosisJpn12（4）：97-102，2004第48页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION日本依降钙素在透析中的应用经验1研究一研究出发点－主诉，长期透析产生的肾性骨营养不良，进而引起骨痛和关节疼痛，

a.使用P的吸附剂引起Al的蓄积，影响钙剂的吸收b.使用Ca剂和活性维生素D3制剂，会引起高血钙，高血磷

c.试用Ca剂，活性维生素D3制剂和ECT合用效果研究对象－对长期透析中的肾性骨营养不良以及甲状旁腺功能亢进的患者研究条件－在给与活性VD3和碳酸钙的基础上给与依降钙素给药方式－每周透析3次，每次80单位益盖宁，点滴给药6个月透析会志28（3）：225－231，1995结论：益盖宁合用组患者腰椎骨密度得到了显著的改善，与对照组相比有显著性差异。第49页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION日本依降钙素在透析中的应用经验2研究一研究出发点－主诉，长期透析产生的肾性骨营养不良患者

a.患者有非常明显的骨盐量的减少

b.有明显的四肢的自发性疼痛和运动性疼痛研究对象－对长期透析中的肾性骨营养不良以及甲状旁腺功能亢进的患者研究条件－给与依降钙素，原则上不给与钙剂，治疗的需要给与一些活性VD3给药方式－每周透析3次，每次40单位益盖宁，给药12个月，在透析即将结束时通过静

脉回路给药透析会志26（11）：1691－1696，1993结论：1.益盖宁对皮质骨的骨盐量有显著性的增加；2.益盖宁对抑制骨吸收和增加骨盐量方面有显著效果。第50页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION安全性第51页,共58页，2024年2月25日，星期天ASAHIKASEICORPORATION２０Ｓ益盖宁的安全性～根据市场销售后调查报告～在全日本1,454设施中，収集了10,111例患者的调查表，其中除了43例患者（不能判定等原因），对10,068例患者进行了研究。使用成绩调查使用现状调查安全性评价对象：22,257例安全性评价对象22,257例中871例（3.91％）出现1,244件副作用。主要副作用一般的全身障碍

（1.28％）

（颜面潮红，热感等）消化管障碍

（1.13％）

（恶心，呕吐，胃不舒服等）肝臓・胆管等障碍

（0.47％）

（AST（GOT）上升，ALT（GPT）上升等）代谢・营养障碍

（0.31％）

（低钙血症，AL-P上升等）中枢・末梢神经障碍

（0.28％）

（摇晃（感），头晕，头痛等）皮肤・皮肤附属器障碍（0.27％）

（发疹，瘙痒症等）在全日本1,154设施中，収集了12,518例患者的调查表，其中除了329例患者（不能判定安全性评