“多发性骨髓瘤”的临床诊断及治疗方法

“多发性骨髓瘤”的临床诊断及治疗方法一概述多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型恻。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2〜3/10万，男女比例为1.6：1,大多患者年龄>40岁。二分期分期Durie 和Salmon分期标准（1975年）ISS国际预后分期标准（2005年）修订的R-ISS国际预后分期标准（2015年）I符合下述4项：血清B2微球蛋白<符合ISS分期I的标准；⑴血红蛋白〉100g/L⑵血清钙正常⑶无骨质破坏⑷M蛋白水平IgG<50g/LIgA<30g/L尿轻链<4g/24h3.5mg/L白蛋白三35g/L和乳酸脱氢酶正常；和iFISH检查正常（需符合3条）II既不符合I期又不符合m期1期和3期之间介于r-iss的I和m期之间m符合下述一项或一项以上：血清B2微球蛋 白符合iss分期m的标准；

⑴血红蛋白〈85g/L⑵高钙血症⑶进展性溶骨病变⑷M蛋白水平：IgG>70g/LIgA>50g/L尿轻链>12g/24h三5.5mg/L或合并乳酸脱氢酶增高；或合并iFISH检查异常显示为高危，即染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）（需符合2条）亚组标准A组肾功能正常（血肌酎<2.0mg/dL）B组肾功能不正常（血肌酎三2.0mg/dL）R-ISS：修订的国际预后分期；FISH：荧光原位杂交技术；iFISH：指用CD138（一种骨髓瘤细胞阳性表达的标志）磁珠筛选后的中期FISH,筛选后的FISH较普通FISH检测的阳性率高。三病因多发性骨髓瘤确切病因仍不清楚，电离辐射或接触化学毒物、慢性抗原刺激、自身免疫性疾病、遗传和病毒（人类跑疱疹病毒8型，HHV-8）感染等均可能与发病有关，但缺乏足够的证据。临床表现多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。.骨痛、骨骼变形和病理骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。.贫血和出血贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。.肝、脾、淋巴结和肾脏病变肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。.神经系统症状神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。.多发性骨髓瘤多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。.肾功能损害50%〜70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。7.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。.淀粉样变常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。.包块或浆细胞瘤有的患者可以出现包块，包块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性包块或软组织包块，这些包块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织包块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。.血栓或梗塞患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。检查.生化常规检查血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白（又称尿本周氏蛋白）半数阳性。在患者的蛋白电泳或M蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“M峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。.血常规检查贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。.骨髓检查浆细胞数目异常增多三10%,为形态异常的原始或幼稚浆细胞。.骨骼X线检查可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。对于MM患者的骨损害，一般认为CT、核磁共振（MRI）等发现病变的机会早于X线检查；这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：PET-CT>MRI>CT>X线。.染色体、荧光原位杂交技术（FISH）等生物学检查骨髓染色体17p13缺失，和/或t（4;14）和/或t（14;16）异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术（FISH）,特别是用CD138（在大多数骨髓瘤细胞表达阳性）磁珠纯化后的FISH即iFISH检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统（R-ISS分期系统）中。6.血清游离轻链检查较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家定义为严格完全缓解（sCR）的疗效标准。若MM患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。诊断（一）国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年）1.主要标准（1）骨髓浆细胞增多（>30%）（2）组织活检证实有浆细胞瘤（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL,尿本周蛋白>1g/24h。.次要标准（1）骨髓浆细胞增多（10%〜30%）M-成分存在但水平低于上述水平（3）有溶骨性病变（4）正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG<600mg/dL,IgA<100mg/dL,IgM<50mg/dL。.诊断MM要求①具有至少1项主要标准和1项次要标准；②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的（1）项和（2）项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。（二）国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM诊断标准（2003年）.症状性MM（1）血或尿中存在M-蛋白（2）骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤（3）相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害）.无症状MMM-蛋白三30g/L（2）和/或骨髓中克隆性浆细胞三10%（3）无相关的器官或组织损害或无症状IMWG的专家认为，无症状MM患者，即使诊断了恻，在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前，可以对患者严密观察；一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一，既要开始进行治疗。鉴别诊断某些慢性疾病（如风湿系统疾病、慢性结核感染、肾病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反应性浆细胞增多症和意义未明单克隆丙球蛋白血症（MGUS）,需要与MM进行鉴别诊断；止匕外，一些严重骨质疏松或低磷性骨病或转移癌需要与MM的骨质破坏鉴别。治疗.治疗原则一般情况下，无症状MM患者，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。（2）对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM,可早期治疗干预。高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞三60%；②肌酎清除率＜40ml/分；③血清游离轻链比值三100；④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振（MRI）三1个以上骨损害；PET-CT阳性；全身低剂量CT发现＞5m的骨损害。.一般治疗（1）血红蛋白低于60g/L输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。（2）高钙血症高钙血症等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。（3）高尿酸血症高尿酸血症水化，别嘌呤醇口服。（4）高黏滞血症原发病治疗，必要时临时性血浆交换。（5）肾功能衰竭原发病治疗，必要时血液透析。（6）感染联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。.化疗常用药物包括：①靶向药物目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素如地塞米松、强的松等。常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。（1）适合做自体移植的患者采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤；（2）不适合做自体移植的患者如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含马法兰的联合方案。.造血干细胞移植所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高