口腔-麻-预防遗传学-课件

医学遗传学MedicalGenetics

细胞生物学与医学遗传学

11PPT课件医学遗传学111.教材：王培林主编，《医学遗传学》第三版，科学出版社左及主编，《医学遗传学》第六版，人民卫生出版社2.总学时：32学时，理论16学时、实验16学时3.成绩分配：期末考试60%，平时40%4.理论课上课时间：每周一(1-2节)、三(3-4节)（连续4周）5.各班级实验课时间：星期二（5-8节）：口腔、预防星期四（5-8节）：麻醉1、2班上实验课时带好实验指导书、白大衣、笔、纸等物品6.实验课上课地点：西部教学楼533实验室7.纪律：不许迟到、早退、旷课，上课时保持教室安静，不许接打手机，手机放到静音或震动状态！22PPT课件1.教材：王培林主编，《医学遗传学》第三版，科学出版社22P2精品资料精品资料3你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘……”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”口腔-麻-预防遗传学--ppt课件45

第一节医学遗传学及其发展简史第一章绪论5PPT课件5第一节医学遗传学及其发展简史第一章绪论5PPT课56

一、医学遗传学的任务医学遗传学（Medicalgenetics）：

是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。是遗传学与医学相结合的一门边缘学科。医学遗传学的任务：研究遗传病的发生机制、传递规律、流行病学诊断、治疗、预后和预防，为控制遗传病的发生及其在群体中流行提供理论依据，提供遗传病的诊断、治疗和预防的方法和措施，从而改善人类健康，提高人口素质。66PPT课件6一、医学遗传学的任务医学遗传学（Medicalgene677（一）揭示遗传病的发病机制与传递规律1.遗传病是常见病和多发病

过去有人认为遗传病是罕见的、不治之症，实际上遗传病不仅不是罕见的疾病，许多常见病，如动脉硬化、高血压、冠心病、糖尿病、精神分裂症，甚至恶性肿瘤等已证明都是遗传病或与遗传因素有关的疾病。多数恶性肿瘤的发生是由环境因素引起的，但是发病机理都是在遗传物质改变的基础上发生的。77PPT课件77（一）揭示遗传病的发病机制与传递规律过72011年2月孟德尔人类遗传学数据库（OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM)人类单基因异常：20369种（有临床意义6000余种）人群中的发病率估计：人群中约20％～25％的人患有某种遗传病单基因病：约3％～5％多基因病：约15％～20％染色体病：约1％88PPT课件2011年2月孟德尔人类遗传学数据库88PPT课件89我国城市中儿童死亡原因中，遗传病和先天畸形占首位,占全部死亡的30％。自然流产约占全部妊娠的7%，其中约50%为染色体异常所引起。

2.2%的儿童智力发育不全，其中1/3以上是遗传因素造成的。9PPT课件9我国城市中儿童死亡原因中，遗传病和先天畸形占9P910

我国由于受多种因素制约，全国的出生缺陷总发生率仍居高不下。据统计，我国每年约有30万至40万凭肉眼就能看出的先天性残疾儿，加上出生数月及数年才能暴露的残疾，每年新增先天性残疾儿高达60万，占每年出生入口总数的4％至6％。因此，加强对出生缺陷干预是当务之急。10PPT课件10我国由于受多种因素制约，全国的出生缺陷总发生率仍102.不断揭示新遗传病的发生机制与传递规律世界上遗传病发生率呈逐年上升的趋势！人群中恶性肿瘤的发生率在我国呈上升的趋势！（致癌、致畸、致突变、环境污染等，但其根本原因：基因突变和染色体畸变）1111PPT课件2.不断揭示新遗传病的发生机制与传递规律1111PPT课件113.个体化用药的推动

利用先进的遗传学方法和技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据患者的基因型资料实施给药方案，并量体裁衣式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒性反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担。1212PPT课件3.个体化用药的推动1212PPT课件12（二）遗传学诊断

系谱分析、细胞学诊断、基因诊断、鉴别诊断、产前诊断和植入前诊断（三）基因治疗

生殖细胞的基因治疗和体细胞的基因治疗（四）遗传咨询

婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等1313PPT课件（二）遗传学诊断1313PPT课件13141.细胞遗传学2.生化遗传学3.分子遗传学4.群体遗传学5.药物遗传学6.免疫遗传学7.遗传毒理学8.辐射遗传学9.肿瘤遗传学10.体细胞遗传学11.发育遗传学12.行为遗传学13.优生学14.生殖遗传学二、医学遗传学的主要分科14PPT课件141.细胞遗传学8.辐射遗传学二、医学遗传学的主要分科1415是研究人类染色体的正常形态结构和染色体的数目、结构异常与染色体病关系的科学。染色体综合征：350余种（Down综合征）新生儿中染色体异常的发生率：1/200自然流产的病因中50%是染色体异常所致1.人类细胞遗传学染色体异常核型：10000余种15PPT课件15是研究人类染色体的正常形态结构和染色体的数15161888年Winwarter

提出“染色体”名词，1923年PainterTS首次提出人类染色体数为48条1952年徐道觉用低渗的方法制备人类染色体，发现46条1956年蒋有兴确证人类染色体数目为46条16PPT课件161888年Winwarter16171959年LejuneJ发现Down综合征是由于细胞中多了一条21号染色体--21三体。

1960年，Nowell在慢性髓细胞白血病患者体内发现了Ph染色体,t（9：22）。17PPT课件171959年LejuneJ发现Down综合征171818PPT课件1818PPT课件18192.生化遗传学:是以基因突变所产生的代谢缺陷为模型，利用生物化学的原理和方法来研究遗传物质的理化特性，探讨基因与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因产物通过生化代谢而产生的基本功能及其调控过程。分子病：基因突变使蛋白质（非酶）的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的。如血红带白病、膜转运蛋白病等先天性代谢病：由于基因突变而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的。如溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷等。19PPT课件192.生化遗传学:是以基因突变所产生的代谢缺192020镰状细胞性贫血（AR）β珠蛋白基因第一外显子第6密码子突变

异常血红蛋白分子（HbS）红细胞呈镰状的形态：GAG→GTG谷氨酸

缬氨酸正常血红蛋白分子（HbA）红细胞呈中空淡染形态：20PPT课件2020镰状细胞性贫血（AR）异常血红蛋白分子（HbS）红细2021KanYW(简悦威)利用RFLP连锁分析法对镰状细胞贫血患者进行产前因诊断

人类首次进行的遗传病的基因诊断!!!21PPT课件21KanYW(简悦威)利用RFLP连锁分析法对212222用RFLP连锁分析法进行镰状细胞贫血产前基因诊断结果判定父母患儿正常儿胎儿13kb7.6kb5.4kb基因型：AsAsssAA?12ⅠⅡ123ss22PPT课件2222用RFLP连锁分析法进行镰状细胞贫血产前基因诊断结果222323

是生化遗传学的新发展，从基因水平探讨遗传病的本质，开辟了遗传病基因诊断、基因治疗的新途径。

1953年，WatsonJD和CrickFHC研究DNA分子结构，提出了双螺旋结构模型。

1957年，JacobF和MonadJ研究大肠杆菌的乳糖代谢，提出了“操纵子模型”，建立了基因调控的概念。分子遗传学：23PPT课件2323是生化遗传学的新发展，从基因水平探讨遗232424DNA双螺旋结构24PPT课件2424DNA双螺旋结构24PPT课件2425沃森（左）和克里克

1953年4月25日在《自然》杂志上刊登了Watson和Crick“DNA双螺旋结构”假说。这项发现，是20世纪继爱因斯坦发现相对论之后的又一划时代发现。它标志着生物学的研究进入了分子的层次。为此，Watson

、

Crick和威尔金斯分享了1962年诺贝尔生理和医学奖。25PPT课件25沃森（左）和克里克1953年4月25日在《自然2526

WatsonJDCrickFHC

26PPT课件26WatsonJD26271990年10月

启动人类基因组计划(HGP)

堪称生命科学的“阿波罗登月计划”承办组织：NIH(美国国家卫生研究院）负责人：Watson参加国家：美、英、日、德、法五国

1999年9月中国也加入到HGP27PPT课件271990年10月27PPT课件2728詹姆斯·沃森(JamesWatson，美国)1928年4月6日出生于美国的芝加哥。1947年毕业于芝加哥大学。1953年与CrickFHC沃森28PPT课件28詹姆斯·沃森(JamesWatson，美国)沃森228292929PPT课件292929PPT课件29303030PPT课件303030PPT课件303131弗朗西斯·柯林斯（FrancisCollins，美国）2000年6月26日18时克林顿总统向全世界宣布人类基因组计划的完成美国国立卫生院（NIH）国家人类基因组研究中心主任，国家科学院院士,国际人类基因组计划总协调人31PPT课件3131弗朗西斯·柯林斯（FrancisCollins，31322000年6月26日18时美、英、日、德、法、中国16个中心组成的人类基因组计划公益协助组同时宣布：

人类基因组“工作框架图”组装完成!!!2001年2月12日公布人类基因组图谱及分析结果：人类基因组DNA长度：31.647（≈32）亿bp人类基因数：2.6386~3.9114（≈3～4）万（蚯蚓2~3万、果蝇1~2万）32PPT课件322000年6月26日18时32PPT课件32334.群体遗传学

以统计学方法，在群体水平上研究人群中各种基因频率和基因型频率及其变化规律、影响因素的科学。人类群体遗传学的临床应用成为遗传流行病学。33PPT课件334.群体遗传学33PPT课件333434

PTC（苯硫尿）味盲群体调查汉族PTC味盲(tt)频率是q2=9%

基因t频率=0.30

基因T频率=1-0.30=0.70朝鲜族PTC味盲(tt)频率是q2=10%

基因t频率=0.316

基因T频率=1-0.316=0.68434PPT课件3434PTC（苯硫尿）味盲群体调查3343535

是研究药物代谢的遗传变异和不同个体对药物反应的遗传基础的科学。5.药物遗传学3535PPT课件3535是研究药物代谢的遗传变异和不同个体对药35酒精在体内的代谢过程主要分为两步反应乙醇乙醛乙醛乙酸乙醇脱氢酶（ADH)乙醛脱氢酶(ALDH)酒精中毒症状：心律加快全身发热面部或全身发红头疼、恶心、呕吐神志恍惚等3636PPT课件酒精在体内的代谢过程主要分为两步反应乙醇363737

延边朝、汉族乙醇脱氢酶/乙醛脱氢酶（ADH/ALDH）群体调查结果：朝鲜族和汉族ADH缺乏频率q2=0

即ADH酶都不缺乏

ALDH酶缺乏汉族：49.5%

朝鲜族：24.6%37PPT课件3737延边朝、汉族乙醇脱氢酶/乙醛脱氢酶33738免疫遗传学

研究免疫现象的遗传本质和免疫应答过程基因调控的学科。应用范围：输血、组织和器官移植、新生儿溶血等器官移植的供受体选择：HLA配型主要是HLA-A、B、C、D（4个）位点编码的六个抗原错配数直接影响器官移植成功率。(组织相容性抗原)38PPT课件38免疫遗传学主要是HLA-A、B、C、D（4个）位点编码38391122126p21HLA-A

BCD

DRDPDQMHC基因15432MHC基因在6号染色体上的分布153241532476qpMHC基因HLA表达39PPT课件391122126p21HLA-AMHC基因15432MHC3940首选同胞？首选父母？*首选同卵双生子；同胞中HLA完全不同的概率占25%同胞中HLA一半相同的概率占50%同胞中HLA完全相同的概率占25%*再其次选同胞？40PPT课件40首选同胞？首选父母？*首选同卵双生子；同胞中HLA4041

7.毒理遗传学

用遗传学方法研究环境中导致遗传物质损伤的因素、作用机制和检出方法的科学。饮酒与吸烟是否能引起遗传物质损伤？微核试验证明：汹酒、吸烟（20只/天）都可以增加平均微核率，烟酒可损伤遗传物质。41PPT课件417.毒理遗传学41PPT课件4142微核：

是指在细胞分裂后期，由于染色体断片或某整条染色体未随主核行动而滞留在细胞质中形成比主核小1/3以下的微小的核，称微核。42PPT课件42微核：42PPT课件4243有丝分裂过程间期核膜核仁染色质中心粒前期中期后期末期赤道板收缩环造成的分裂沟

染色体断片微核微核43PPT课件43有丝分裂过程间期核膜核仁染色质中心粒43448.肿瘤遗传学

是研究肿瘤的发生与遗传关系的科学。1971AlfredKnudson提出二次突变说。二次突变假说论点：一个正常细胞经过二次或二次以上的突变，就可以转化成恶性细胞.这个恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，产生优势克隆，就形成恶性肿瘤。44PPT课件448.肿瘤遗传学是研究肿瘤的发生与遗传关系4445遗传性肿瘤产生的可能机制第一次突变发生于生殖细胞，或由父母遗传而来，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，所以该发育成的个体实质都是潜在的癌前期细胞，第二次突变是随机发生在体细胞中，任何脏器体细胞发生第二次突变就转化为癌细胞，也就形成该器官的恶性肿瘤。如肝脏的肝细胞二次突变就发展为肝癌。45PPT课件45遗传性肿瘤产生的可能机制第一次突变发生于生殖细胞，或由父4546视网膜母细胞瘤46PPT课件46视网膜母细胞瘤46PPT课件46遗传性肿瘤与非遗传性肿瘤区别遗传性肿瘤发生特点：早发多发家庭聚集非遗传性肿瘤发生特点：晚发单发散发47PPT课件遗传性肿瘤与非遗传性肿瘤区别遗传性肿瘤发生特点：早发47PP4748非遗传性肿瘤可能机制第一次突变发生在某个成体的体细胞中，只影响到来自这个体细胞增殖的细胞克隆，使之成为癌前期细胞，如果在这个体细胞及其克隆发生第二次突变才可形成肿瘤。如：皮肤癌48PPT课件48非遗传性肿瘤可能机制第一次突变发生在某个成体的体细胞中，4849视网膜母细胞瘤（RB）生殖细胞的视网膜母细胞基因RB是抑癌基因。正常人为纯合子RBRB生殖细胞突变rbRB出生后每一个视网膜母细胞均带有突变的rb基因，但是杂合子RBrb，仍有抑癌功能，故表型正常。一次突变二次突变体细胞突变良性细胞恶性细胞视网膜母细胞瘤增殖优势49PPT课件49视网膜母细胞瘤（RB）生殖细胞的视网膜母细胞基因RB是抑4950509.人类行为遗传学

用各种遗传学方法研究人类行为与遗传的关系,探讨行为在世代中的遗传规律的科学。例如：人类智力、智力低下、癫痫、精神分裂症、躁狂、抑郁等50PPT课件50509.人类行为遗传学50PPT课件5051人类行为与遗传的关系影响人类智力因素：

1.环境因素20%2.遗传因素37%3.不明原因43%

智力：

智力是一种综合认知方面的心里特征。它包括⑴感知、记忆能力及观察力；⑵抽象概括能力；⑶创造力。51PPT课件51人类行为与遗传的关系智力：51PPT课件5152智商（IQ）

智商=智龄×100%实龄例如：一个男孩他的智龄为2岁，实际年龄为8岁。智商：IQ=2/8×100%=25%52PPT课件52智商（IQ）智商=智龄×1005253智商（IQ）200分制划分法（%）高智能人群天才IQ>140聪明非常超常智力IQ：120~140

超常智力IQ：110~120正常智力人群IQ：90~110边缘智力人群IQ：76~8553PPT课件53智商（IQ）200分制划分法（%）高智能人群天才5354智力低下人群：IQ<75智力低下程度临床IQ智龄（岁）轻度智力低下鲁钝55~748~10中度智力低下痴愚40~552~6重度智力低下白痴25~40<2极重度智力低下白痴<25<2

54PPT课件54智力低下人群：IQ<75智力低下程度54551883

Franciscalton(1882~1911）

英国生物学家论著《对人类才能的调查研究》中首先提出“优生学”一词。优生学：是以遗传学与医学为基础，研究改善人类遗传素质的科学。10.优生学55PPT课件551883Franciscalton(1885556包括正优生学：主要研究有利表型形成的方法。即促进优秀个体出生。

如：人工授精、胚胎移植等负优生学：研究降低不利表型个体或等位基因出现。如：产前诊断、禁止近亲结婚、适龄生育、筛查治病基因携带者等56PPT课件56包括正优生学：主要研究有利表型形成的方56PPT课件5657最佳生育年龄：女23~30岁男30~35岁男女之间相差7岁以上母亲决定孩子智力：智能发育基因位于X染色体上，决定孩子大脑皮质的发育程度；父亲的基因对塑造后代情感和性格类型有重要影响。最佳配偶年龄差：谁决定孩子智力？例如：俄国的柴柯夫斯基的父母相差18岁居里夫人的父母相差14岁57PPT课件57最佳生育年龄：女23~30岁男女之间相差7岁以上母亲决57三、医学遗传学发展简史5858PPT课件三、医学遗传学发展简史5858PPT课件58表1-1医学遗传学近年来主要研究成果大事记年份主要研究者重大研究成果1944AveryOT首次证明DNA是遗传信息的载体。DNA就是遗传物质。1953CrickFHC,WatsonJD首先建立了DNA的双螺旋结构模型，并提出了DNA的复制机制。1962年获诺贝尔生理医学奖1956蒋有兴（TjioJH）,LevanA确认人体的46条染色体,开创了人类细胞遗传学的历史1959LejeuneJ发现唐氏综合征是由于人体的第21对染色体变异造成的1968ArberW,NathansD,SmithHO发现限制酶及其在分子遗传学方面的应用。1978年获诺贝尔生理医学奖1970BaltimoreD,TeminHM,DulbeccoR分别独立地发现RNA病毒中存在逆转录酶，可以催化以RNA为模板合成DNA的反应。1975年获诺贝尔生理医学奖1972BergP首次将剪切后的不同DNA分子连接组成新的DNA分子，首创基因重组技术。1975Kohler.GJF,MilsteinC,JerneN发明单克隆抗体技术。1984年获诺贝尔生理医学奖1976BishopJM,VarmusH发现反转录病毒携带的原癌基因是细胞中的正常基因。1989年获诺贝尔生理医学奖59PPT课件表1-1医学遗传学近年来主要研究成果大事记年份主要研究59年份主要研究者重大研究成果1977SangerF,GilberW发明用酶法测定DNA序列。1980年获诺贝尔化学奖1979KanYW(简悦威)实现首例DNA诊断1985MullisKB发明聚合酶链反应（PCR）技术，可以在体外大量地扩增微量的DNA。1993年获诺贝尔化学奖1986BlackburnE,GreiderCCollinsF发明聚合酶链反应（PCR）技术，可以在体外大量地扩增微量的DNA。1993年获诺贝尔化学奖1989WatsonJD，Collins发现遗传病囊性纤维变性的基因1990AndersonWF美国正式启动人类基因组计划。随后，德、日、英、法和中国也相继加入该计划。基因疗法首次获得批准并首例腺苷脱氨酶缺乏症基因治疗成功2001国际人类基因组测序协作组（IHGSC），Celara公司2月12日人类基因组序列草图公布2003中国大陆、台湾、香港科学家联手启动“中华人类基因组单体型图”计划。2004IHGSC10月21日完成人类基因序列图。2008深圳华大基因研究院牵头“炎黄计划”发现了首个亚洲人基因序列的研究成果，中国完成第3例个人基因测序2010EdwardsR在体外受精技术领域做出了开创性贡献。获诺贝尔生理医学奖60PPT课件年份主要研究者重大研究成果1977SangerF,Gil6061第二节遗传与疾病一、遗传因素与疾病的发生和发展人类一切性状总的来说都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。人类的健康决定于遗传结构与其周围生活环境相互作用的平衡。遗传物质的改变或环境因素的改变均可导致这种平衡的破坏而产生疾病。61PPT课件61第二节遗传与疾病61PPT课件6162把人类所有疾病可以排列成一个连续的序列图123462PPT课件62把人类所有疾病可以排列成一个连续的序列图16263

如果从遗传因素与环境因素在疾病发生中所起作用的大小考虑，可以把疾病分为以下几类：1.完全由遗传因素决定发病只要具有特定遗传型的人就会患这类疾病，不需特定环境因素的作用。如成骨不全症、白化症和一些染色体病（先天愚型等）。63PPT课件63如果从遗传因素与环境因素在疾病发生中所起作63642.基本上由遗传因素决定发病，但是需要环境中存在一定的诱因才能发病。例如苯丙酮尿症患儿具有纯合的致病基因（pp），在吃高苯丙氨酸食物时才诱发疾病。蚕豆病（G6PD缺乏症）患儿在进食某些药物或蚕豆时才能诱发溶血反应。64PPT课件642.基本上由遗传因素决定发病，但是需要环境中存在一定的诱64653.遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同疾病中，其遗传因素与环境因素对发病所起的作用大小不同。有的遗传因素对发病起的作用大，如唇裂、哮喘等；也有的环境因素的作用相对较重要，如消化性溃疡、龋齿等。这类疾病一般属于多基因病。65PPT课件653.遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同疾病中，其遗65664.发病完全取决于环境因素，似乎与遗传因素无关，任何遗传型的人均可发病，如某些传染病和维生素C缺乏引起的坏血病等。上述前3类疾病都有一定的遗传基础，都属于遗传病。但是，随着研究的日益深入，发现以前认为与遗传无关的第4类疾病，在一定程度上也受遗传因素的影响。例如，最近发现控制脊髓灰质炎病毒敏感性的基因位于19q13；有HLA-B8（位于6p21.3）基因的人易患活动性肝炎等。所以，“所有疾病的发生都与基因直接或间接相关。”66PPT课件664.发病完全取决于环境因素，似乎与遗传因素无关，任何遗传6667二、遗传病及其特征

遗传病(geneticdisease)是遗传物质改变(基因突变或染色体畸变)所导致的疾病。遗传病的主要特征：1.垂直传递2.基因突变或染色体畸变-----根本原因3.生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞的遗传物的改变，并不能向后代传递。

4.遗传病常有家族聚集现象。67PPT课件67二、遗传病及其特征4.遗传病常有家族聚集现象。67PP6768

遗传病应与下列疾病相区别：

1.遗传病与先天性疾病遗传病不应与先天性疾病等同看待。先天性疾病:是指个体出生后即表现出来的疾病。

据估计，在先天性疾病中，肯定是遗传因素引起的约占10%，肯定是在胎儿发育过程中环境因素引起的约占10%，原因不明约占80%。68PPT课件68遗传病应与下列疾病相区别：68PPT课件6869

有许多先天性疾病是在胎儿发育过程中受某种环境因素的作用而形成的。如某些药物(孕妇服用反应停）引起的畸形、孕妇在孕早期感染风疹病毒引起的胎儿出生缺陷等。这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表现型模拟。相反有些遗传病在出生时并未表现出来，发育到一定年龄才会发病，如肌营养不良（DMD）在5、6岁以后才逐渐发病，Huntington遗传性舞蹈症在30～40岁以后才会发病。69PPT课件69有许多先天性疾病是在胎儿发育过程中受某种6970

2.遗传病与家族性疾病家族性疾病:指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。许多遗传病，特别是AD遗传病，常看到连续传递的家族性聚集。但是也有不少遗传病，特别是AR遗传病，常常为散发的，无家族发病史。相反，一些传染病（如肝炎、结核病等）和某些维生素缺乏症（如夜盲）可有家族性聚集现象，但这类疾病可能不是遗传病。所以遗传病也不等于家族性疾病。70PPT课件702.遗传病与家族性疾病70PPT课件7071三、遗传病的类型根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同，遗传病分为：单基因病多基因病染色体病体细胞遗传病71PPT课件71三、遗传病的类型根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同，7172(一）单基因病由于染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病，称为单基因病。单基因病的发病率较低，发生率的上限为2／1000。但发生的病种越来越多。72PPT课件72(一）单基因病72PPT课件7273

根据致病基因所在染色体及其遗传方式的不同可分为：1.常染色体显性（AD)遗传病致病基因位于1～22号常染色体上，此基因为显性，故杂合体即可发病.如多指、软骨发育不全等。

73PPT课件73根据致病基因所在染色体及其遗传方式的不同可分为：737474PPT课件7474PPT课件74752.常染色体隐性(AR)遗传病致病基因位于1～22号常染色体上，此基因为隐性，具有纯合隐性基因的个体才会发病，如白化症、苯丙酮尿症等。75PPT课件752.常染色体隐性(AR)遗传病致病基因位于1757676PPT课件7676PPT课件7677

3.X连锁隐性(XR)遗传病：致病基因位于X染色体上，此基因为隐性。男性细胞带有一个致病基因即可发病，女性则具有纯合隐性基因时才发病，如红绿色盲、血友病、DMD等。

4.X连锁显性(XD)遗传病：

致病基因位于X染色体上，此基因为显性。杂合子或半合子均可发病。如抗维生素D性佝偻病、色素失调症。77PPT课件773.X连锁隐性(XR)遗传病：77PPT课件777878PPT课件7878PPT课件7879

5.Y连锁遗传病：致病基因位于Y染色体上，已发现48种，如Y染色体上的性别决定基因（SRY）。

6.线粒体病：

mtDNA编码的基因突变也可导致某些疾病，称为线粒体病。这类病通过母亲传递。已发现线粒体病60多种。79PPT课件795.Y连锁遗传病：79PPT课件7980

（二）多基因病由两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病,称为多基因病。多基因病尽管仅有100余种，但每种病的发生率均较高，如原发性高血压的发生率约计为6%,冠心病约为2.5%等。因此，总的估计人群中20%～25%的人患各种多基因病。一些常见病(如冠心病﹑高血压等)多为多基因病。

80PPT课件80（二）多基因病80PPT课件80818181PPT课件818181PPT课件8182（三）染色体病染色体数目或结构的改变所致的疾病称为染色体病。由于染色体病涉及许多基因，所以常表现复杂的综合征。目前已发现染色体异常综合征350多种，如Down综合征。

82PPT课件82（三）染色体病82PPT课件8283（四）体细胞遗传病体细胞中遗传物质改变所致的疾病称为体细胞遗传病。各种肿瘤的发病中都涉及特定组织中的染色质和癌基因或抑癌基因的变化，是体细胞遗传病。一些先天畸形也属于体细胞遗传病。

83PPT课件83（四）体细胞遗传病83PPT课件8384小结1.医学遗传学概念、各分科主要内容。2.遗传病的概念、特点及类型。3.二次突变假说论点。4.遗传肿瘤与非遗传肿瘤区别和机制。5.名词解释：分子病、先天性代谢病84PPT课件84小结1.医学遗传学概念、各分科主要内容。84PPT课件8485第一节基因的结构与功能第二章基因85PPT课件85第一节基因的结构与功能第二章基因85PPT课件8586一、DNA的分子结构与组成基本组成单位：单核苷酸核苷核苷酸核苷酸一个脱氧核糖分子一个碱基（A、G、C、T）一个磷酸分子86PPT课件86一、DNA的分子结构与组成核苷核苷酸核苷酸一个脱氧核糖分8687DNA的结构与功能一级结构：DNA分子中脱氧核苷酸的排列顺序。二级结构：DNA双螺旋结构模型DNA的双链形成DNA的结构3.4nm含10个碱基对DNA双螺旋结构模型360°87PPT课件87DNA的结构与功能一级结构：DNA分子中脱氧核苷酸的排列87881.主链：DNA分子是由两条相互平行、方向相反的多核苷酸链、围绕着同一中心轴盘绕而成的双螺旋结构。2.碱基对：两条长链的碱基在双螺旋内侧按碱基配对原则（A=T，G三C）以氢键相连。DNA双螺旋结构模型要点3.螺距：双螺旋链中任意一条缠绕一圈所升降的距离为螺距。该模型的螺距为3.4nm，一个螺旋包含10个碱基对。4.深沟和浅沟88PPT课件881.主链：DNA分子是由两条相互平行、方向相反的多核苷酸88893.4nm含10个碱基对360°DNA的双链形成双螺旋结构模型DNA89PPT课件893.4nm含10个碱基对360°DNA的双链形成双螺旋结8990二、DNA分子的存在形式人基因组DNA=3.2×109bp（一）高度重复顺序DNA：占10%1.卫星DNA：10%2～10bp，高度串联重复，次数106～108。例如：(GC)n、(GATA)n染色体的着丝粒、端粒和Y染色体的异染色质区。90PPT课件90二、DNA分子的存在形式（一）高度重复顺序DNA：占1090912.反向重复顺序：5%回文：CGATCGATCGATCGCGATCGATCGATCG发卡：CGATCGATCGATCG……CGATCGATCGATCG高度重复顺序主要参与维持染色体的结构，或在减数分裂是参与染色体的配对。不能转录，不能编码任何蛋白质。91PPT课件912.反向重复顺序：5%高度重复顺序主要参与维9192（二）中度重复顺序DNA：占30%1.短分散元件：300～500bp，重复次数1×105。Alu家族：占3%～6%，长度300bp重复次数：3×105～5×1053′……AAACCTCGTCGACGTTCGTTCGTC……5′5′……TTTGGAGCAGCTGGCAAGCAAGCAG……3′AluⅠ92PPT课件92（二）中度重复顺序DNA：占30%AluⅠ92PPT课件92932.长分散元件：5000～7000bp重复次数102～104KpnⅠ家族：占3%～6%，长度6.4kb重复次数：3000～4800中度重复顺序：无编码作用，可能与转录调节、DNA复制的启动等有关。93PPT课件932.长分散元件：5000～7000bp中度9394（三）单一顺序：占60%～65%在一个基因组中是单拷贝或低拷贝的DNA序列。编码蛋白质或酶的结构基因属于单拷贝基因，是单一顺序的一部分。编码顺序：结构基因。非编码顺序：间隔顺序94PPT课件94（三）单一顺序：占60%～65%94PPT课件9495（一）基因的定义基因（gene）是指位于染色体上呈直线排列具有遗传效应的DNA片断，它是功能性遗传单位。基因的基本特征：1.自我复制；2.基因决定性状；3.突变。三、基因及其结构95PPT课件95（一）基因的定义三、基因及其结构95PPT课件959696基因类型（功能）1.结构基因：编码蛋白质结构的基因，其合成对其他基因表达不产生影响的蛋白质和酶。2.调控基因：其表达产物控制结构基因的活性，合成阻遏蛋白和转录激活因子。96PPT课件9696基因类型（功能）96PPT课件969797（二）断裂基因（splitgene）是指由编码序列和非编码序列两部分构成，编码序列是不连续的，被非编码序列分割开来，故称为断裂基因。97PPT课件9797（二）断裂基因（splitgene）97PPT课979898断裂基因的分子结构特点外显子:编码序列内含子:非编码序列（间隔序列）侧翼序列（非编码区）：调控作用断裂基因组成98PPT课件9898断裂基因的分子结构特点外显子:编码序列断裂基因组成98（三）侧翼序列：1.启动子：5′端上游，RNA聚合酶和转录因子结合点，启动转录。位于转录起始点上游100～200bp范围。（1）TATA框：19～27bp，TATAA/TAA/T，与转录因子TFⅡ结合,再与RNA聚合酶Ⅱ形成复合物，确定转录起始点。（2）CAAT框：70～80bp，GGC/TCAATCA，与转录因子CTF结合，提高转录效率。（3）GC框：GGCGGG，与转录因子SP1结合。2.增强子：在启动子上游或下游，提高转录效率。3.终止子：3′端下游，由AATAAA6个碱基组成。9999PPT课件（三）侧翼序列：9999PPT课件99100终止子启动子E11~30E231~104E3105~146I1I2

人类β珠蛋白基因结构E：外显子I：内含子转录起始点转录终止信号人类β珠蛋白基因DNA长度：1700bp

编码的β珠蛋白肽链长度：146个氨基酸（438bp）100PPT课件100终止子启动子E1E2E3I1I2人类β珠蛋白基100101一、基因的复制真核生物基因复制的特点：（一）双向复制和复制子（二）半不连续复制-冈崎片断（三）半保留复制第二节基因复制与表达101PPT课件101一、基因的复制第二节基因复制与表达101PPT101二、基因的表达（一）转录：以DNA为模板合成mRNA过程（二）翻译：mRNA把转录的遗传信息“解读”成为多肽链的不同氨基酸和氨基酸排列顺序的过程。实质是以mRNA为模板合成蛋白质多肽链的过程。102102PPT课件二、基因的表达102102PPT课件102103AATAAACAATTATAE1E2E3I1I2

人类β珠蛋白基因表达过程转录起始点转录终止信号E2E3E1E1E2E3AAA…..A成熟mRNAmGmGβ珠蛋白（146aa）全部转录剪接拼接带帽加尾hnRNA（核内异质RNA）帽-甲基化鸟苷酸尾-多聚腺苷酸PolyA（200bp）翻译13031104105146I1I2103PPT课件103AATAAACAATTATAE1E2E3I1I2103104第三节基因突变突变：在内外因素的影响下，生物体内遗传物质的变化并且引起表型改变。广义的突变包括染色体畸变和基因突变。104PPT课件104第三节基因突变突变：104PPT课件104生殖细胞突变：发生在生殖细胞中，引起后代中遗传性质的改变。体细胞突变：突变发生在体细胞中,在有性生殖的个体中，不引起后代的遗传改变，而导致突变细胞在形态和功能上的改变。105105PPT课件生殖细胞突变：发生在生殖细胞中，引起后代105105PPT课105自发突变：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变（辐射及其他致突变物）诱发突变：经人工处理而发生的突变。在诱变剂的作用下产生。（物理、化学和生物因素）106106PPT课件自发突变：在自然条件下，未经人工处理而发106基因突变：

DNA分子中的核苷酸顺序改变，使遗传密码产生相应的改变,导致组成蛋白质的氨基酸发生改变,以致引起表型改变，称为基因突变。107107PPT课件基因突变：107107PPT课件107108基因突变特性：1.可逆性:A2.多向性:3.有害性:基因突变→单基因病4.稀有性：1/104～1/106生殖细胞/代5.随机性6.可重复性a正向突变恢复突变AA1A2A3108108PPT课件108基因突变特性：A2.多向性:3.有害性:基因突变→单108109一、碱基替换碱基替换：DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基所替代为碱基替换。又称为点突变。转换：嘌呤与嘌呤之间（A→G）嘧啶与嘧啶之间（T→C）颠换：嘌呤与嘧啶碱之间的替换

A或G→T或CT或C→A或G基因突变的方式109PPT课件109一、碱基替换基因突变的方式109PPT课件109点突变可引起以下不同的生物学效应同义突变：基因内碱基对改变,引起密码子改变,但编码的氨基酸未变,未发生突变效应。CUU（亮氨酸）CUC（亮氨酸）AAA错义突变：基因内碱基对改变,引起密码子改变,编码的氨基酸也改变。

GAA（谷氨酸）UAG无义突变：基因内碱基对改变使原来编氨基酸的密码子变为终止密码子。（赖氨酸）AAG（赖氨酸）（终止密码）110PPT课件点突变可引起以下不同的生物学效应同义突变：基因内碱基对改变,110111二、移码突变移码突变：

是指DNA分子的碱基组成中增加或者减少一个或几个碱基对，造成在缺失或插入点以下的DNA编码框架全部发生改变。111PPT课件111二、移码突变111PPT课件111先天性眼球震颤伴头震颤及感音性神经性难听证实该家系眼球震颤的致病基因为X染色体上FRMD7基因第11外显子c999insA导致H333终止翻译。在国际上填补FRMD7基因新的突变位点。两篇科研论文(1)先天性眼球震颤伴头震颤及感音性神经性难听一大家系，中华遗传学杂志(核心)，2008,25(5)(2)AnovelinsertionmutationofFRMD7genecausesX-linkedidiopathiccongenitalnystagmuswithprogressionnervedeafnessinalargeChinesefamily(准备投稿于MolecularVision，SCI,IF2.363)112PPT课件先天性眼球震颤伴头震颤及感音性神经性难听证实该家系眼球震颤的112致病基因FRMD7突变位点(测序结果)A:先证者(Ⅲ19)半合子inA(XAY)B:Ⅳ22杂合子inA/T(XTXA)inAinATGA113PPT课件致病基因FRMD7突变位点(测序结果)A:先证者(Ⅲ19)113114三、动态突变动态突变:

是指在人类基因组中存在的一些卫星DNA或短串联重复序列，尤其是三核苷酸的重复在靠近基因或位于基因序列之中时，其重复次数在一代一代传递过程中会出现明显增加的现象，结果将导致某些遗传病的发生。如:脆性X染色体综合症脆性X染色体114PPT课件114三、动态突变脆性X染色体114PPT课件114115115在正常人群中（CGG）n存在高度多态性。正常人重复序列：n=6-46（平均n=29）CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG(20-138bp)携带者重复序列:n=10~50CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG(60-200bp)当n﹥52，此区域在减数分裂中呈不稳定，重复序列增加。有临床症状：n≧68，插入长度200—230bp

115PPT课件115115在正常人群中（CGG）n存在高度多态性。115116116116PPT课件116116116PPT课件116小结1.DNA分子存在的形式有几种?2.什么是断裂基因？断裂基因的结构特点。3.基因的复制、表达特点。4.基因突变的特性及方式。5.请用实例阐述动态突变产生机制。6.名词解释：基因，基因突变，移码突变,动态突变。117117PPT课件小结117117PPT课件117118第三章人类基因组学118PPT课件118第三章人类基因组学118PPT课件118119第一节人类基因组人类基因组：

人类个体具有的遗传物质的总和，所携带的遗传信息决定人类的生长、发育、生殖、疾病、衰老、死亡等所有生命现象。生殖细胞含1套基因组

体细胞含2套基因组

1套来自父本生殖细胞1套来自母本生殖细胞119PPT课件119第一节人类基因组人类基因组：1套来自父本生殖细胞1119120

人类完整的基因组包含：

核基因组

线粒体基因组1-22号常染色体X和Y染色体

120PPT课件120

人类完整的基因组包含：1-22号常染色体X和120121

基因组学：

是从基因组整体层次上系统地研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的学科。人类基因组学研究内容的2个基本方面：1.结构基因组学2.功能基因组学第二节人类基因组学121PPT课件121

基因组学：

是从基因组整体层次上系121122

结构基因组学：系统研究基因数量,每个基因在染色体上的线性分布位置距离,每个基因编码区和基因间隔区DNA序列结构.结构基因组学研究成果：遗传图、物理图、序列图、基因图功能基因组学：在基因组层次上研究所有基因的表达,调控与功能。122122PPT课件122

结构基因组学：系统研究基因数量,每个基因在染122123一、人类基因组计划（humangenomeproject,HGP）

是20世纪90年代开始的，由世界多个国家参与合作的系统地研究人类基因组的重大科研项目。123PPT课件123一、人类基因组计划123PPT课件123124

HGP的科学目标：

是测定组成人类基因组的全部DNA序列，从而为阐明人类所有基因的结构与功能，为解开人类生命奥秘奠定基础。HGP的基本任务：

构建人类基因组遗传图，物理图，序列图,为最终完成基因图打下基础。124PPT课件124

HGP的科学目标：

是测定组成人类基因组的124125

（一）物理图

是要将随机长度的DNA片断在染色体上的排列顺序确定下来。这些克隆DNA片断接起来，形成重叠克隆群，再将一个个克隆群相连成线状，覆盖整个染色体。这主要靠单拷贝DNA序列标定部位作路标来实现。人类基因组计划的三个主要目标图示125125PPT课件125（一）物理图人类基因组计划的三个主要目标图示12125126

126126PPT课件126

126126PPT课件126127

（二）遗传图是将每条染色体上的基因或遗传标记的相对位置经连锁分析确定下来，构成图谱。又称连锁图

127127PPT课件127

（二）遗传图127127PPT课件127128

遗传距离：连锁图中两个基因间距离用图距单位以厘摩（cM）来衡量.1厘摩（cM）=减数分裂时两个基因间重组值为1%。人类基因组的全长约3600cM。128PPT课件128

遗传距离：128PPT课件128129遗传标记可以是任何一种呈孟德尔遗传的性状或物质形式。如：基因、血型、血清蛋白、DNA多态标记等。确定其在基因组中的位置后，可作为参照标记用于遗传重组分析。

129PPT课件129遗传标记129PPT课件129130第一代（1975）限制片断长度多态（RFLP）多态性位点达105

分散分布多态程度较低,利用价值受限第二代（1989）短串连重复序列长度多态(STR)高度多态、分散分布，STR之间0.7cM高度多态(1个STR在人群中几十种等位片断,染色体位标/个体鉴定)第三代（1996）单核苷酸多态（SNP）分布数量3×106约每1000bp就有一个SNP染色体上的基因排列顺序DNA遗传标记130PPT课件130第一代限制片断长度多态多态性位点达105多态程度较130131（三）序列图

是通过对基因组DNA进行碱基排列顺序分析而建立的。是人类基因组在分子水平上最高层次、最为详尽的物理图。131131PPT课件131（三）序列图131131PPT课件131132（四）基因图

即在序列图基础上，用不同的方法测定各个基因所在区域位置。基因图测定方法：1.CpG岛的应用：大多数持家基因和40%组织特异性基因5’端均存在CpG岛序列。制备探针，染色体涂染指示基因位置分布。

132PPT课件132（四）基因图

即在序列图基础上，用不同的方法132133

2.计算机识别：研发计算机GRAIL系统，可识别每个基因区的外显子-内含子接头区保守序列。

3.cDNA策略：由组织细胞中表达mRNA，逆转录合成cDNA片段，称为表达序列标签（EST），将收获EST定位后，构建的图称为转录图，是人类基因图雏形。133PPT课件133

2.计算机识别：研发计算机GRAIL系统，可识别每个133134人类基因组结构的分析1.

人类基因组DNA全长约3.2×109bp，相当3600厘摩（cM）。其中仅有约5%的序列为编码序列（编码蛋白或tRNA、rRNA等）。2.

人类基因组中可能有2-2.5万个基因,其中编码蛋白质的外显子只占基因组DNA的1%，内含子则占24%。每个基因平均长27kb，平均含有9个外显子。不同个体间，基因编码仅有0.01%的差异。134PPT课件134人类基因组结构的分析134PPT课件1341353.

基因在各个染色体上的分布是不均匀的，17、19、22号染色体基因密度最高，而4、13、18、X、Y染色体基因密度最低。人类基因组中约20%的区段是没有基因的“沙漠”。135PPT课件1353.

基因在各个染色体上的分布是不均匀的，17、19、135136HGP的技术成果:

主要体现在对人类基因组整体结构的认识,即人类基因组遗传图、物理图、序列图的完成，从而奠定了人类结构基因组学基础。而人类基因图的完成，仍有大量工作要做。136PPT课件136HGP的技术成果:

主要体现在对人136137后基因组计划的研究领域1.人类基因组多样性计划2.环境基因组学3.功能基因组学（蛋白组学）4.疾病基因组学5.比较基因组学6.药物基因组学7.生物信息学

二后基因组计划137PPT课件137后基因组计划的研究领域二后基因组计划137PPT课137138（一）人类基因组多样性计划（HGDP）是研究比较不同人种、民族、族群基因组的异同关系，探讨人类进化和种族演化的历史、研究不同人群基因组层次上的差异对疾病的诊治和预防的意义。138PPT课件138（一）人类基因组多样性计划（HGDP）是138139人类基因数量一致:2-2.5万个人类基因组DNA总量均为3.2×109bp不同个体基因编码仅有0.01%差异,99.99%相同种族多样性族群多样性个体特异性人类基因组的同一性与多样性139139PPT课件139人类基因数量一致:2-2.5万个种族多样性人类基因组的139140比较基因组学：对不同物种的基因组及其表达产物进行比较研究的学科。不同人种、不同族群和不同疾病人群基因组比较对医学和人类学具有重要意义.（二）比较基因组学140140PPT课件140比较基因组学：对不同物种的基因组及其表达产物进行比较研140各种模式生物基因组序列的比较生物种类基因组大小预测基因组数目基因平均长度大肠杆菌4.6Mb1800约1kb

酵母12Mb5800约2kb

秀丽线虫97Mb18500约5.3kb

果蝇116Mb13600约10kb

小鼠3000Mb40000约30kb

人3164Mb30000-4000027kb

141141PPT课件各种模式生物基因组序列的比较生物种类基因组大小预测基因组141（三）蛋白质组学蛋白质组学：研究基因组表达的全部蛋白质及其相互作用的科学称为蛋白质组学。2008年6月，人类蛋白质组织前主席约翰伯杰龙发起破译人类蛋白质组计划目标：是将人体所有蛋白质归类并描绘其特性，揭示蛋白质在细胞中所处的位置及每种蛋白质与其他哪些蛋白质存在相互作用。142142PPT课件（三）蛋白质组学142142PPT课件142（四）环境基因组学是研究与环境因素相关的疾病易感性基因的。

环境相关的疾病易感基因基因多态性分类环境成份相关疾病CYP1A1

激活吸烟肺癌GST解毒吸烟肺癌NAT2

解毒吸烟膀胱癌、乳腺癌TCF2转录因子母亲吸烟唇裂、腭裂ALAD生物合成铅铅中毒143143PPT课件（四）环境基因组学是研究与环境因素相关的疾病易感性基因的。

143144（五）疾病基因组学主要任务是分离重要疾病的致病基因与相关基因，并确定其致病机制。

1.肿瘤癌基因和抑癌基因的定位与克隆；

2.单基因病致病基因的定位与克隆；

3.多基因病数量性状基因座（QTL）的定位与克隆。144PPT课件144（五）疾病基因组学主要任务是分离重要疾病的致病基因144（六）药物基因组学是研究药物及化学物质引起机体反应上的遗传差异，即药物多态性的学科，以便能更安全有效的使用药物，和发现新的药物。

145145PPT课件（六）药物基因组学是研究药物及化学物质引145146（七）生物信息学是生物学与计算机科学和应用数学交叉的一门新兴学科，对生物学实验数据的获取、加工、存储、检索与分析，进而达到揭示数据所含的生物学意义有重要作用。146PPT课件146（七）生物信息学是生物学与计算机科学和应146147国际上三大公共基因数据库：GeneBank：美国国家生物技术信息中心

（NCBI）EMBL：英国欧洲生物学信息研究所（EBI）DDBL：日本信息生物学中心（CIB）生物信息学已改变了基础生命科学研究的运作方式，极大地提高了工作效率。147PPT课件147国际上三大公共基因数据库：147PPT课件147148第三节基因的遗传分析方法和技术一、基因定位

就是用一定方法，将各个基因确定到染色体的实际位置。二、基因克隆

是从基因组中把某一基因用一定方法分离出来，以便进行单一基因精细结构和功能的研究，进行基因突变和遗传病基因诊断方法研究148PPT课件148第三节基因的遗传分析方法和技术一、基因定位

148三、全基因组扫描（一）全基因组扫描策略全基因组扫描的策略是利用特定的引物将某条染色体上特定位置的微卫星DNA扩增出来，电泳检测后用统计软件进行遗传统计分析，寻找与疾病相关的易感基因。149149PPT课件三、全基因组扫描149149PPT课件149（二）全基因组扫描方法全基因组扫描所利用的是在人类基因组大量存在的多态性标记微卫星DNA或SNP，全基因组扫描时每个个体的DNA经酶切、PCR扩增、荧光标记、电泳检测后即可得到每个个体大量微卫星DNA或SNP的具体信息,用统计软件经遗传分析，得到定位结果。目前已可用全基因组扫描的SNP芯片，操作更为简单，且定位的区域一般比微卫星定位的小很多。150150PPT课件（二）全基因组扫描方法150150