工艺用水系统验证的风险管理讲义

2024/4/3工艺用水系统验证的风险管理讲义2024/4/2工艺用水系统验证的风险管理讲义1内容

概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制内容概述2第一部分概述内容

工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求常见的制水系统验证的基本流程第一部分概述内容工艺用水及其质量风险3概述

对工艺用水系统的要求

保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，工

艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关 注的重大问题。

第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维 护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得 超出其设计能力。 ---新版GMP概述对工艺用水系统的要求保证制药用水系统生产出的水在任何4概述

对工艺用水系统的要求：相关文件

各国GMPs《高纯水检查指南》1993年FDA发布《制药工程指南》第四卷：水和蒸汽系统，2001年

ISPE发布

概述对工艺用水系统的要求：相关文件 各国GMPs ISP5概述

常见的纯化水系统呼吸器原水WFI储罐UV往使用点方向回水总有机碳

TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐

炭滤软水器中间

储罐

呼吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统概述常见的纯化水系统呼吸器原水WFIUV往使用点方向回水6概述

常见的注射用水系统呼吸过滤器多效蒸馏水机温度

WFI

储罐

TOC总有机碳

使用点循环水泵纯蒸汽

纯化水制备系统分配系统概述常见的注射用水系统呼吸过滤器多效蒸馏水机温度 WF7概述1UserRequirementsSpecification

用户需求FunctionalSpecifications

功能设计

DesignSpecifications

设计规范（详细设计）

BuildSystem

构建体系

（DQ、建造）PerformanceQualification

性能确认

OperationalQualification

运行确认InstallationQualification

安装确认

验证的基本流程

设计 发 展5概述1UserRequirementsSpecifica8第二部分系统设计中的风险控制内容

关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险第二部分系统设计中的风险控制内容关于URS9

工艺用水系统的URS用户需求

UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件设计和验证将围绕URS展开 工艺用水系统的URSUserRequirementS10

工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：

建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善

需要尽早确定，尽量避

免后期的改动

Teamwork

团队合作QAengineervendoruser 工艺用水系统的URS建议采取团队合作的方验的不足导致内容11工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。。。QyD质量源于设计！工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失12预处理系统设计风险

设计依据

需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的

掌握原水质量变化的趋势。预处理系统设计风险设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水13预处理系统设计风险

多介质过滤器

主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料

组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、 胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；预处理系统设计风险多介质过滤器主要由不同粒径的石英砂等(14预处理系统设计风险

多介质过滤器

风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。预处理系统设计风险多介质过滤器风险点1：填料松紧不适度，15预处理系统设计风险

活性炭过滤器

利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；预处理系统设计风险活性炭过滤器利用活性炭的吸附作用来除掉16预处理系统设计风险

活性炭过滤器的防污染

控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消

毒；

巴氏消毒预处理系统设计风险活性炭过滤器的防污染控制措施：定期对炭17预处理系统设计风险

炭滤对下游设备的影响

当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。预处理系统设计风险炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附18预处理系统设计风险

原水软化设计

风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施：配备软水器来软化原水。通过水力控制阀来进行定时切换双罐设计一用一备预处理系统设计风险原水软化设计风险点：原水硬度过高，钙、19制备系统设计风险

反渗透膜

￠＜1nm的污染物，去除率≥90％分子量＞300道尔顿，去除率100％。制备系统设计风险反渗透膜￠＜1nm的污染物，去除率≥920制备系统设计风险

阻垢剂的使用

风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在

后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专 利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫 生基金会NationalSanitationFoundation)认证证书，可以证明 该阻垢剂可以加入饮用水中。制备系统设计风险阻垢剂的使用风险点：原水质量较差时，即使21制备系统设计风险

CO2的去除

风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。控制措施2：如果水中的CO2水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。制备系统设计风险CO2的去除风险点：二氧化碳可直接通过反22制备系统设计风险

反渗透装置的防污染措施

风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5

分钟的冲洗来加以去除。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点1：RO装置23制备系统设计风险

反渗透装置的防污染措施

风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不

同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可 能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可 以通过测试PH值来检测。制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点2：长期运行24制备系统设计风险

多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：

材质风险

要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于 高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停 机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。 这种杂质不易清洗，只有连续用水冲 刷内表面的结垢后才会消失,但是药品 质量存在可能受到影响的风险。

制备系统设计风险多效蒸馏水机材质风险 要求316L不锈钢25循环系统设计风险

分配方式的设计 不管采用哪种分配方式，其目的是：

维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。循环系统设计风险分配方式的设计维持水质，防止退化；26循环系统设计风险

分配方式的决策

一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计风险：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：分支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的(70℃以上)、冷的(4～10℃）或常温的系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。循环系统设计风险分配方式的决策一旦选择了一个系统配水概念27蒸汽冷凝液T

循环系统设计风险1、批量水箱再循环设计

调压阀（任选）一只批量水箱供水， 另一只水箱注水， 并做水质测试

蒸汽图8-2再循环系统批量水箱

关注的风险点：

每一批次的水都测试、跟踪并标示；操作不方便，且常限于较小的装置；蒸汽冷凝液T 循环系统设计风险一只批量水箱供水， 蒸汽每28T使用点

循环系统设计风险2、支路/单路和有限使用点的设计

限制孔（垂直安装） 蒸汽用在资本紧张、系统小和微生物质量不太关心的地方。适用于 连续用水的系统

T冷凝液

关注的风险点

图8-3支路/单路和有限使用点

管路不用时积滞水，可能存在污染。必须制订一个计划，冲洗（例如 每天）和消毒环路，使微生物污染保持在接受的限度；

由于要指示整个系统水的质量，所以在非再循环系统中使用管路监测更为困难。（单路中的水质监测是风险点）T使用点 循环系统设计风险用在资本紧张、系统 T由于要指29优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变交换器冷却剂冷凝液冷却剂

热水贮存 箱T

冷却热再加热交换器

T冷凝液蒸汽调压阀（任选）

循环系统设计风险3、单水箱平行环路设计

图8-4单水箱平行环路的成本较高或压力方面满足不了要求。关注的风险点：主要问题是平衡各环路，以保持正确压力和流量。这可以通过用压力控制阀或为每个环路提供单泵来完成。一只贮水箱搭配多个环路，两个独立环路，一个热水分配和一个冷却

/再加热环路。压力控制阀

蒸汽优点：适用于多水温或者使用点多的设计，用一个单一的环路会变交30

循环系统设计风险4、热储存、热分配设计大部分的使用点都需要 热水(高于70℃)时可以选用这个配置。针对个别的低温使用点可以采

用终端冷却

调压阀（任选） 蒸汽 热水贮存 箱

T

冷凝液

目前广泛采用的注射用

图8-5热水贮存、热水分配水设计方案、被管理机构所普遍接受 循环系统设计风险大部分的使用点都需要 用终端31

循环系统设计风险关注的风险点：

水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的；系统温度需要维持在70℃以上（可以随时监控回水温度），储罐温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器；防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决；呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决；红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；

防止人员烫伤。 循环系统设计风险水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部32冷凝液热水贮存箱冷却剂蒸汽TT

冷却剂消毒/冷却热交换器冷却剂冷却剂

循环系统设计风险5、常温储存、常温分配设计

调压阀（任选）

常温储存和分配，当水 位降低后进行的消毒， 从而获得较好的微生物 控制效果

冷凝液关注的风险点：

巴氏消毒需要注意温度的监控，确保整个系统达到预期的消毒效果；

消毒后需要冷却来防止泵的热量聚集、系统水温升高冷凝液热水贮存冷却剂蒸汽TT消毒/冷却热交换器冷却剂冷却剂 33臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用冷却剂冷却剂

贮水箱喷射杆UV射线（臭氧杀菌）臭氧发生器AIT臭氧

循环系统设计风险6、臭氧处理的储存、分配设计

调压阀（任选）

用紫外线照射 破坏臭氧关注的风险点：

使用存储和周期性的臭氧环路来进行有效的操作，需要注意臭氧 浓度，0.02ppm到0.2ppm的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。

紫外线辐射来去除。因此必须要证明臭氧已被去除,比如使用在线监测。用臭氧来控 制微生物臭氧在使用前必须完全从工艺水中去除,可以用冷却剂冷却剂 贮水34冷却剂交换器

T冷凝液蒸汽

热水贮存 箱T

冷却热冷凝液再加热交换器冷却剂循环系统设计风险7、热储存、冷却与再加热分配设计

调压阀（任选） 蒸汽当有大量的低温使用点时选用本设计可以节省大量终端 冷却器关注的风险点：

验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温

时间不要超过此时间长度是非常重要的。

特别注意回水温度。冷却剂交换器 T蒸汽 热水贮存冷凝液再加热交冷却剂循环系统设35交换器冷却剂冷凝液冷却剂

热水贮存 箱T

冷却热20%的流量80%的流量 蒸汽循环系统设计风险8、热储存、独立分配设计

调压阀（三通）

用水时冷却，不用水时恢复高温运行， 一部分水回到储罐进行喷淋，一部分在管道中高速运行关注的风险点：

恢复高温运行前需要排放长时间冷却的水。验证到底多少时间的低温不会造成水质不合格，然后控制低温时间不要超过此时间长度是非常重要的。交换器冷却剂冷凝液冷却剂 热水贮存20%的流量80%的流量循36循环系统设计风险

终端冷却的设计风险

工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却方式，并配备双管板换热器来实现。设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险常见的设计有以下三种：循环系统设计风险终端冷却的设计风险工艺终端经常需要经冷却37环路热环路冷却剂清洁蒸汽

循环系统设计风险1、单使用点的冷却设计

冷却剂

T

至使用点经常进行排水冲洗换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。环路热环路冷却剂清洁蒸汽 循环系统设计风险 冷却剂期使用38

循环系统设计风险2、使用点热交换器和多路/支路用户的冷却设计热水环路热水环路

冷却剂 冷却剂 使用点

与单使用点冷却设计一样，需要经常进行排水冲洗

换热器和下游管路，需要定期使用纯蒸汽进行消毒。 循环系统设计风险热水环路热水环路 冷却剂39T热水环路热水环路使用点

循环系统设计风险3、支路冷却设计

限制孔（垂直安装）支路中的热水对支管路起到消毒作用，但其风险点主要体现在使用

支管的冷水时，可能存在冷水回到主管，通常可以在回路上安装一个隔膜阀来防止冷水回到主管路；冷却剂

可在此安装一 个隔膜阀防止 冷水的回流

冷却剂T热水环路热水环路使用点 循环系统设计风险支路中的热水对支管40循环系统设计风险3、支路冷却设计（改进型）循环系统设计风险3、支路冷却设计（改进型）41StillStoragetankPumpBallvalves0.22umfilterPlateheatexchangerKEY42StillStoragetankPumpBallvalvStillStoragetankPumpsTCTOCDiaphragmvalvesT-TempprobeC-ConductivityTOC-TotalOrganicCarbonDoubletubesheetheatexchangerKEYSprayballBackPressureRegulator43StillStoragetankPumpsTCTOCDia循环系统设计风险

换热器的设计

风险点：换热器中焊接点出现泄漏，导致管程、壳程

中的工艺用水与换热介质发生交叉污染

循环系统设计风险换热器的设计风险点：换热器中焊接点出现泄44循环系统设计风险

换热器的设计

控制措施：设计成双管板结构，避免泄漏带来的交叉

污染内外管板中间保证一定的距离,可识别泄漏循环系统设计风险换热器的设计控制措施：设计成双管板结构，45循环系统设计风险

两种结构的双管板设计

U型 直通式循环系统设计风险两种结构的双管板设计 U型46循环系统设计风险

直通式双管板设计风险

风险点1：双管板设计面临渗漏风险,假如胀接工艺不

合理,胀接处变薄会出现裂纹,外界介质与成品水交叉 污染将造成热源不合格;循环系统设计风险直通式双管板设计风险风险点1：双管板设计47循环系统设计风险

直通式双管板设计风险

风险点2：另外一种情况是,由于设计原因没有考虑膨

胀节使筒体与列管之间热应力大小不一致,管子的胀接 部位将超出受拉极限而断裂,该处一旦破坏就将不可修 复;循环系统设计风险直通式双管板设计风险风险点2：另外一种情48循环系统设计风险

U型双管板设计风险

风险点：U型换热器内部的管道采用焊接工艺连接，可能出现焊点泄漏，导致工艺用水与介质的交叉污染；措施：采用整体制造工艺的管道或自动焊接（提供内窥镜检测报告）；焊接，可能出现泄漏循环系统设计风险U型双管板设计风险风险点：U型换热器内部49循环系统设计风险

系统用水量和容量的设计

因各工艺使用点的使用条件不同，工艺用水的用水情况差异较大；

与用水的连续性有关；与系统压力有关；与用水点的温度有关（高温、低温）；与用水点的多少有关；循环系统设计风险系统用水量和容量的设计 因各工艺使用点的使50循环系统设计风险

系统用水量和容量的设计

关注的风险：因系统水量确定不满足工艺需求，可能导致输送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水总管路中水流速达不到最低的要求（1m/s），严重的可能出现空管的现象；控制措施：因此在计算用水量前需要确定工艺用水的

储存、分配系统的设计方式，在此基础上确定工艺过 程中的最大瞬时用水量，并进一步确定系统容量。循环系统设计风险系统用水量和容量的设计关注的风险：因系统51设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day循环系统设计风险

系统用水量的确定

每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度

范围的正确值，以便确定实时的用水量设备流速日用量注解需求量因数设计量需要量因数设计量循环系统设52循环系统设计风险

系统用水量的确定

工艺过程中最大用水量的标准，根据药品生产的全年

产量，按照具体每一天分时用水量的统计情况来确定；循环系统设计风险系统用水量的确定工艺过程中最大用水量的标53循环系统设计风险

系统容量的确定

根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量；与药品生产的周期长短有关；储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍；储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量；泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量。循环系统设计风险系统容量的确定根据用水量确定系统容量，储54循环系统设计风险

储罐设计的风险关注点

形式：首选立式，避免多罐设计，便于排尽； 材质、内壁电抛光、是否耐压、是否 保温； 安装疏水滤芯的除菌空气滤器（需要夹套蒸汽加热或电伴热滤壳）； 罐盖、人孔应采用密闭设计； 配备喷淋球，回水经喷淋球进行喷淋到罐壁； 回水温度、储罐温度、压力监控（WFI）； 必要时设计充氮保护，但需经除菌过滤。循环系统设计风险储罐设计的风险关注点 形式：首选立式，避55控制系统设计风险

控制系统的设计

通常需要设计自动控制系统、手动控制系统，自动控制系统用于日常运行控制，手动控制用于紧急情况的控制；控制系统的形式分为：手控式本地仪表、半自动控制系统、自动控制系统、全集成系统；自动化水平应适合于企业情况；可以参考GAMP5，使其符合法规的要求。控制系统设计风险控制系统的设计通常需要设计自动控制系统、56控制系统设计风险

控制系统常见的功能设计

人机界面的权限设计；自动控制原料水、蒸汽机冷却水的进给；储罐液位与制水设备的联机；制水设备产水不合格自动排放或回流；用水点开关与温度调节；对一些运行参数可以设置显示、监测、记录、报警功

能，如：电导率、温度、PH值、TOC、流速、压力等。控制系统设计风险控制系统常见的功能设计人机界面的权限设计57控制系统设计风险

电导率监测的风险点

既可用在线电导率连续监测制药用水的质量，亦可用在线导电仪作最后质保试验，因此就不必对水样作定期试验室分析。温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，

包括电率探头和一种或多种算法温度传感器都将实际校正到标准 温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量 不适于USP纯化水和WFI的重要质保试验。当使用在线导电仪作

USP纯化水和WFI最后质保试验时，必须按USP要求测取非补偿 导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受USP

要求的支配。控制系统设计风险电导率监测的风险点既可用在线电导率连续监58控制系统设计风险

电导率监测的风险点

为了能正常工作，导电传感器的安装方式必须能使水不断流过传感器，这样，气泡或固体颗粒就无法在电极里变成截留物质。气泡将导致预导电读数低于预期值，而固体颗粒会影响各个方向的导电性。监测点主要设置于：制水设备出水点、分配系统回水

点。控制系统设计风险电导率监测的风险点为了能正常工作，导电传59控制系统设计风险

温度监测的风险点

温度经常在各部位监测和/或控制，以保证设备最佳运行和/或控制微生物。如果水温度超过许可范围，则可使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。在控制温度或使用热消毒的配水系统

中，温度认为是至关重要的，它能保 证系统正确运行或有效消毒。此时的 安装位置应注意安装于最冷点（远点）， 如注射用水系统的总回水点。控制系统设计风险温度监测的风险点温度经常在各部位监测和/60控制系统设计风险

PH值监测的风险点

经常用标准溶液校准PH计；安装时注意要求流速恒定，确保有较好的重现性；监测点主要设置于：RO膜的上下游、分配系统回水点。控制系统设计风险PH值监测的风险点经常用标准溶液校准PH61控制系统设计风险

总有机碳监测风险点

既可用于过程中监控，也可用于最后的质保测试，可不必做定期的实验室测试，但仪表精度、系统适用性、试验方法和核准步骤必须符合USP要求。监测点主要设置于：分配系统回水点。控制系统设计风险总有机碳监测风险点既可用于过程中监控，也62控制系统设计风险

流速监测的风险点

供水和制药水系统的预处理区段可使用各种流量计，包括磁流计、质量流量计、涡流计和起声波计。所有仪表都应按照生产厂说明进行安装，以便保证正确操作。水流速率（或速度）可帮助减少微生物生长，并保持

热或冷系统的温度。水流速率一般在起动进行验证， 但不连续监测。水流速率可以变化，并可监测，以供 参考。控制系统设计风险流速监测的风险点供水和制药水系统的预处理63控制系统设计风险

压力监测风险点

水压可在纯化过程中监测和控制，以保证设备最佳运行。通过滤清器监测压差，以指示何时需要更换清洗装置或零件。通过树脂床测取压差，可用于发现树脂污垢和流量分配不佳。监测RO膜前后压力，可提供膜污垢和锈垢预警。如果使用点要求最低压力，那么，配水系统压力控制是至关重要的。一般认为压力不是临界参数，不过，系统应

始终保持正压。压力一般可监测，但仅供参考。控制系统设计风险压力监测风险点水压可在纯化过程中监测和控64内容

材质焊接管道安装盲管检查呼吸器阀门水泵表面光洁度清洗与钝化第二部分系统安装的风险控制内容材质第二部分系统安装的风险控制65系统安装的风险控制

材质风险

材质不符合要求是高温系统出现红绣的原因之一，严重的可能出现生锈的现象。安装前需要检查材质报告和材料上的炉号。系统安装的风险控制材质风险材质不符合要求是高温系统出现红66AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045Max0.045SMax0.030Max0.030Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.017.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.08.0-11.0Mo2.5-3.0------------系统安装的风险控制

不同材质的成分组成

高韧性 可塑性

不锈性 耐腐蚀性AISI316LAISI304AISI304LCMax67系统安装的风险控制

表面光洁度的风险

表面粗糙度Ra,单位um，表示材料表面高度偏差的平均数；Ra越大，表面越粗糙；与工艺用水接触的表面应抛光，表面粗糙度0.25um-0.65um为宜；表面的光洁度较低时，细菌容易附着于系统内壁，利

于生物膜的生成。系统安装的风险控制表面光洁度的风险表面粗糙度Ra,单位u68系统安装的风险控制

表面光洁度与清洗时间的关系系统安装的风险控制表面光洁度与清洗时间的关系69系统安装的风险控制

电抛光的作用电抛光前电抛光后

表面抛光减少微生物及杂质的滞留，控制生物膜的形成系统安装的风险控制电抛光的作用电抛光前电抛光后 表面抛光减70系统安装的风险控制

管路的切割与平整

管材切割，应保持平整、无变形 必要时对管件用平口机进行平整处理系统安装的风险控制管路的切割与平整 管材切割，应保持平整、71系统安装的风险控制

焊接

TIG焊接----钨极惰性气体保护焊接；常用的惰性气体主要为氩气，故称钨极氩弧焊，充气时间一般为30分钟以上；分为人工TIG焊接、

TIG自动焊接；TIG焊 容易控制焊缝成形， 实现单面焊双面成型， 主要用于薄件焊接或厚 件的打底焊。系统安装的风险控制焊接TIG焊接----钨极惰性气体保护72系统安装的风险控制

人工焊接及其风险系统安装的风险控制人工焊接及其风险73系统安装的风险控制

自动焊接

电极围绕管道外壁 旋转完成焊接过程系统安装的风险控制自动焊接 电极围绕管道外壁74系统安装的风险控制

自动焊接

优点：

通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量；全封闭焊接头同时保护内外两侧；通常不需要填充材料；可将人为失误减至最少，对材料的破坏性较小。

关注的风险点：

焊接的管材应由较好的同心度；确定焊接参数，焊接样品，焊样需要留样备查；每个焊缝需要编号，制作轴测图；焊接记录和焊接人员的资质等施工文件需要保留；惰性气体保护效果；

焊缝需要进行质量检查。系统安装的风险控制自动焊接优点：通过试验确定标准的焊接75系统安装的风险控制

焊接质量检查

外观检查：

焊缝光滑平整，无缝隙、砂眼、异物或其他夹杂物；焊接后表面颜色几乎没有改变，允许有黄色或稻草色；不允许黑色或蓝色，更不得出现气泡或炭化现象；焊接不透不准补焊；

内部检查：

一般按照20%焊口抽样内窥镜检查，5%X射线探伤；系统安装的风险控制焊接质量检查外观检查：焊缝光滑平整，76系统安装的风险控制

内窥镜检查

要求平整，无焊接缺陷系统安装的风险控制内窥镜检查要求平整，无焊接缺陷77系统安装的风险控制

惰性气体纯度对焊接质量的影响氩气保护焊接的变色区残余氧含量的影响氮气、氢气保护焊接的变色区残余氧含量的影响系统安装的风险控制惰性气体纯度对焊接质量的影响氩气保护焊接78系统安装的风险控制

管道连接需关注的风险点

一般首选焊接，其次是卫生快接方式；与设备泵、阀和工器具连接的卫生夹子可能存在的风险：

仍然存在缝隙，可能存在污染；垫片材料应符合权威部门的要求；垫片的老化现象。系统安装的风险控制管道连接需关注的风险点一般首选焊接，其79系统安装的风险控制

管道安装关注的风险点

管道安装须保持坡度，一般规定为管长的1%，保证所有管内的水都能排净；避免盲管、死水段，不可避免时符合3D规则；管内如有积水，必须设置排水点或阀门，注意：排水

点数量应尽量做到最少；系统安装的风险控制管道安装关注的风险点管道安装须保持坡度80系统安装的风险控制

管道试压关注的风险点

管道安装质量需要确认，防止系统存在泄漏；通常需要进行水压试验：机械强度试验、连接严密性试验；应断开储罐、热交换器、泵等设备，否则试压压力不得超过设备允许压力；管道机械强度试验压力一般为工作压力的1.5倍，但不得低于0.3Mpa，保压时间20分钟，管道无异常现象，压力不下降即为合格；严密性试验压力为工作压力加30Kpa，焊缝无泄漏，压力不下降

或下降不超过0.02Mpa即为合格。系统安装的风险控制管道试压关注的风险点管道安装质量需要确81系统安装的风险控制

盲管检查

长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水”；

三种判断方法（推荐）

FDA高纯水指南中的6D：主管中心到阀门密封点不超过支管直径的6D；

ISPE工程指南文件中的3D：从主管外壁到支管阀门密封点的长度不超过3倍支管直径；ASMEBPE的2D：从主管内壁到支管盲端或阀门密封点不超过支管内径的2D。D=支管的直径阀的密封点死水段系统安装的风险控制盲管检查长度不符合要求的盲管中存留了部82系统安装的风险控制

T型阀

零死水段系统安装的风险控制T型阀 零死水段83系统安装的风险控制

呼吸器安装的风险点

除菌级，防止外界空气中粒子和微生物的污染；为了防止冷凝水堵塞滤芯和冷凝水的污染，可以配置电加热；安装前需要进行完整性检测，拆卸后再次进行检测，确保期间滤器出处于完好状态；完整性检测的方法：泡点测试、水侵入试验。系统安装的风险控制呼吸器安装的风险点除菌级，防止外界空气84系统安装的风险控制

呼吸器完整性测试

起泡点法测试原理：当滤膜和滤芯用一定的溶液完全浸润,然后通过气源在一侧加压(我们仪器里面有进气控制系统,可以稳定压力,调节进气),随着压力的增加,气体从滤膜的一侧放出,表现膜一侧出现大小、数量不等的气泡,通过仪器判断出对应的压力值就是泡点。水侵入法测试原理：水侵入法专用于疏水性滤芯的测试，疏水性

膜抗拒水，孔径越小，把水挤入疏水膜中需要的压力越大。所以 在一定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量来判断滤芯的孔径。系统安装的风险控制呼吸器完整性测试起泡点法测试原理：当滤85系统安装的风险控制

阀门截止阀浮球阀蝶阀罐底阀隔膜阀

截止阀球阀蝶阀 隔膜阀放气阀系统安装的风险控制阀门截止阀浮球阀蝶阀罐底阀隔膜阀 截止阀86系统安装的风险控制

阀门的结构风险

普通球阀由于设计结构会存在污染，如球体与阀体之间的摩擦产生微粒，关闭时部分水被封闭在球体内，一般用于预处理系统；纯化水系统可以选用蝶阀，其结构是由碟片的旋转来产生开闭，较球阀更能满足工艺用水的卫生要求；注射用水系统一般要求采用隔膜阀，结构特点是其操作系统不与工艺用水接触，仅膜片接触工艺用水，且其材质符合要求。系统安装的风险控制阀门的结构风险普通球阀由于设计结构会存87系统安装的风险控制

隔膜阀的结构与工作原理：

阀盖 横隔膜 阀体 隔膜系统安装的风险控制隔膜阀的结构与工作原理： 阀盖88系统安装的风险控制

隔膜阀的材质风险

阀体材质316L不锈钢；隔膜为PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡胶）的复合材料，耐高温、腐蚀，性质稳定，与工艺用水相容性好；表面抛光，高光洁度（1.0—0.25um）；锻造阀体较铸造阀体具有更佳的可焊接性、耐腐蚀性（铁含量更低），表面无气孔，易于抛光处理。

铸造阀体锻造阀体系统安装的风险控制隔膜阀的材质风险阀体材质316L不锈钢89系统安装的风险控制

隔膜阀安装的风险点

倾斜式安装，排尽残余的水；不同隔膜阀类型、不同厂家生产隔膜阀、不同公称流量隔膜阀安装倾斜角度不同；倾斜角度一般为20-45°，

建议按照供应商要求安装。系统安装的风险控制隔膜阀安装的风险点倾斜式安装，排尽残余90系统安装的风险控制

普通取样阀隔膜取样阀

取样阀的结构风险 不宜安装过多的取样阀门，防止带来意外的污染内部靠螺纹进行升降，注意避免超过

3D系统安装的风险控制普通取样阀隔膜取样阀 取样阀的结构风险91系统安装的风险控制

水泵的风险点

材质风险：泵体、叶轮材料就是316L；所有与注射用水接触的部件，表面必须光滑，焊缝必须抛光的316L材料，密封垫应是无毒无挥发的材料，如聚四氟乙烯或硅橡胶；结构风险：宜选用半开式叶轮的离心泵、

泵壳，半开式叶轮既便于清洗， 又装卸方便、卫生。管口的连接 为快开型，泵应在120℃的温度 条件下能正常运行。系统安装的风险控制水泵的风险点材质风险：泵体、叶轮材料就92系统安装的风险控制

水泵安装风险

要求选用的水泵能在湍流状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体，

可保护性自身排放，但应注意死角；45度排水角度，蒸汽在线 灭菌后泵体上部不积存气体(SIP)；

气室系统安装的风险控制水泵安装风险要求选用的水泵能在湍流状态93系统安装的风险控制

气蚀和泵的安装位置

水泵的位置通常是系统的最低处，以避免出现“气蚀”；出现气蚀会导致叶轮、泵表面被液体冲击的力量“腐蚀”，形成蜂窝状，增加震动和噪声，影响液体的正常流速，严重的可能断流；一般清水泵的气蚀安全余量为-0.3m，安装时可根据泵

的吸入段阻力、液面压力和温度及对应的气化压力来 计算泵安装的位置，防止气蚀的发生。系统安装的风险控制气蚀和泵的安装位置水泵的位置通常是系统94系统安装的风险控制

系统清洗与钝化

预冲洗：纯化水循环清洗大约10min；碱洗脱脂：1%碱液（70℃）循环清洗约1-2h；钝化：8%的硝酸（化学纯）溶液，49～52℃循环

60min，并用纯化水冲洗至中性。系统安装的风险控制系统清洗与钝化预冲洗：纯化水循环清洗大95CrCrFeFeFeFe系统安装的风险控制

系统清洗与钝化

在管道表面生成厚度为5×10-4---50×10-4的钝化层；具有高度抗氧化和抗腐蚀的能力。Fe钝化后管道表面Fe FeCrCr

Fe

CrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrO

CrCr

Fe焊缝Fe无钝化保护层CrO钝化保护层CrCrFeFeFeFe系统安装的风险控制系统清96系统安装的风险控制

钝化的检查

“蓝点法“检查

用滤纸浸渍检测溶液后，贴附于 待测表面或直接将溶液涂刷于待 测表面，如表面钝化膜不完善或 有铁离子污染，即呈蓝色。

钝化仪检查系统安装的风险控制钝化的检查 “蓝点法“检查97第四部分系统运行测试的风险控制内容

工艺用水参数管理流速的风险控制 喷淋系统功能测试的风险控制控制系统功能测试风险控

制第四部分系统运行测试的风险控制内容工艺用水参数管理 制98系统运行测试的风险控制

运行测试

按照说明书、功能设计(FS)的核查和确认；单一设备的启动和停止测试；

按设备逐个确认，按设计和操作手册检测其运行参数

系统联机运行测试；

整体系统运行参数确认，重点是分配系统，压力、水位、温度控制、温度、电导率等参数确认动力故障及恢复测试：停电、停水紧急停机测试

控制系统的测试

按URS、FS确认，特别是监测、显示、控制和数据记 录等系统运行测试的风险控制运行测试按照说明书、功能设计(FS99系统运行测试的风险控制

设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5µs/cm，以水源水质特性及用水要求为依据，应考虑源水一年甚至数年的水质数据。正常操作参数：选用适当的，经济的技术手段，选择生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0µs/cm。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导

1.3µs/cm。工艺用水参数管理

行为限度(ActionLimit)报警条件(AlertLimit) 设计参数 正常操作参数 最大可允许参数系统运行测试的风险控制设计参数：设计者规定的参数的精度范100系统运行测试的风险控制

流速的风险控制

适当的流速可以帮助控制微生物的生长；不是法规的要求，是工程上的方法；系统流速测试一般要求雷氏参数Re>10000（此时形成真正的湍流状态），系统流速使用范围是1m/s--3m/s；高峰用水量时，回水最小流速短时间＞1m/s也是可以接收的；系统流速不宜高于3m/s，过高流速会导致压力损失加

大、管道振动、自动阀门开关冲击大、开阀门时倒吸 空气等一系列问题。系统运行测试的风险控制流速的风险控制适当的流速可以帮助控101系统运行测试的风险控制

喷淋系统功能测试的风险控制

喷淋效果与喷嘴的形式有密切关系：三种不同的喷淋装置及其覆盖方式固定洗球旋转洗球洗罐器系统运行测试的风险控制喷淋系统功能测试的风险控制喷淋效果102固定洗球旋转洗球洗罐器应用范围多数6米直径以下，容易清洗的罐6米以下，相对容易清洗的罐洗大罐或相对难清洗的罐或者对清洗要求高的罐覆盖率:小股液体从喷球的每个孔中持续喷向罐壁上固定的点，简单地将清洁液体分配至储罐和容器表面扇形涡流以振动的模式均匀地喷向容器表面通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在储罐的整个内部表面上并形成逐步密集的网状覆盖特点大流量或高浓度清洗液体通过层流的方式完成清洗振动模式与物理冲击力的结合水平旋转与垂直旋转相结合形成的高速射流以及由储罐壁上反射回的水流可以作用于最难达到的位置优缺点温度相对要求高，冲洗时间长，颗粒会阻塞喷淋球，冲击力极低，水浪费很多。相对较大的冲击力，浪费较少的水和较短的清洗时间。强大的冲击力，清洁时间最短，降低耗水量和清洗剂用量，同时降低能颗粒会阻塞喷淋球耗。增加产品的生产时间，减少产品损失系统运行测试的风险控制固定洗球旋转洗球洗罐器应用范围多数6米直径以下，容6米以下，103系统运行测试的风险控制

喷淋系统功能测试的风险控制

喷淋效果还受到喷射水压力及流量、安装位置的影响。上封头的的接口应与封头中心尽可能近，防止死角出现，确保达到喷淋效果。呼吸器例外，应离封头中心足够远，避免被水直接喷射到而堵塞

呼吸器。

喷射死角

系统运行测试的风险控制喷淋系统功能测试的风险控制喷淋效果104系统运行测试的风险控制

控制系统功能测试风险控制

系统权限设置确认；各种控制功能需要确认，如：预处理不合格水的回流功能；制备设备不合格水的排放/回流功能；储罐高低液位报警功能；系统运行参数的在线