医学免疫学第六版18自身免疫

自身免疫（autoimmunity）自身免疫与自身免疫病的概念自身免疫病的分类及代表性疾病自身免疫病的发病相关因素本章要点内容概述自身免疫性疾病发病的相关因素自身免疫性疾病的免疫损伤机制自身免疫性疾病的治疗原则概述自身免疫（autoimmunity)是机体免疫系统对自身成分发生的免疫应答，表现为血中出现自身的抗体或自身反应性T细胞。自身免疫病（autoimmunedisease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。自身免疫生理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体：抗DNA抗体，抗IgG抗体，抗线粒体抗体等自身免疫病自身抗体与年龄、性别的关系010203040506070809050100女性男性自身抗体检出率生理性自身抗体

自身免疫病的基本特征

血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞

自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍

病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关

反复发作和慢性迁延分类按疾病的自身抗原或自身抗体分布特异性区分为：器官特异性(organ-specific)器官非特异性(non-organ-specific)又称全身性或系统性器官特异性：突眼性甲状腺肿（Grave’sdisease）桥本甲状腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）非器官特异性：（系统性）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）自身免疫病的分类自身免疫性疾病的发生的相关因素免疫隔离部位抗原的释放：自身抗原发生改变：分子模拟(molecularmimicry)或交叉抗原自身反应性B细胞旁路活化或多克隆激活表位扩展(epitopespreading)自身反应性淋巴细胞逃避“克隆排除”遗传因素性别分子模拟(molecularmimicry)或交叉抗原自身免疫性疾病的发生的相关因素正常细胞效应T细胞或抗体病原体

共同抗原引起的交叉反应溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜急性肾小球肾炎风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病自身免疫性疾病的发生的相关因素免疫隔离部位抗原的释放：精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白手术、外伤、感染T肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）多种药物如甲基多巴血细胞抗原改变如青霉素、头孢菌素等+组织蛋白完全抗原如普鲁卡因酰胺自身抗核抗体自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素自身抗原发生改变物理、化学生物、药物新抗原抗体、T细胞攻击表位扩展(epitopespreading)抗原表位优势表位(dominentepitope)隐蔽表位(crypticepitope)初始接触时激活免疫应答后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病自身免疫性疾病的发生的相关因素初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）SLE发生中的表位扩展示意图自身反应性B细胞旁路活化或多克隆激活佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的T细胞提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的B细胞自身免疫性疾病的发生的相关因素遗传因素

补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷HLA与疾病关联HLA-DR3—MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4—RA、寻常性天疱疮、IDDMHLA-DR2—肺出血-肾炎综合征、MSHLA-DR5—桥本甲状腺炎HLA-B27—强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎Ⅰ型糖尿病：单卵双生子—50%

双卵双生子—10%SLE：单卵双生子—50%-60%

双卵双生子—5%自身免疫性疾病的发生的相关因素HLA与疾病关联的原因

HLA等位基因编码的HLA分子能更好地提呈和自身相似的病原体多肽，以分子模拟引发自身免疫病。末梢器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质细胞，不能使T细胞克隆经历有效的阴性选择，在一定的条件下对自身抗原发动免疫攻击。自身免疫病与MHC的相关性疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8Graves病DR33.7重症肌无力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2类风关DR44.2性别女：男SLE10:1Graves7:1自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫病与性激素的相关性

疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-5MHCⅡ类分子的异常表达调节性T细胞的功能失常活化诱导的细胞死亡发生障碍自身免疫性疾病发生的其它相关因素自身免疫病的免疫损伤机制自身抗体介导的组织损伤自身反应性T细胞介导的组织损伤自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤自身免疫病的免疫损伤机制自身抗体介导的组织损伤自身抗体直接介导细胞破坏自身抗体调变细胞功能自身Ag-Ab免疫复合物引起的AID突眼性甲状腺肿(Graves’disease)重症肌无力(myastheniagravis,MG)自身抗原-抗体复合物介导的组织损伤一.自身抗体介导组织损伤机制AID自身Ag机制新生儿溶血症Rh血型抗原Ⅱ型超敏反应药物性溶血半抗原+红细胞血小板减少性紫癜血小板表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞表面抗原自身Ab引起的细胞破坏性AID常见AID重症肌无力(MG)免疫学异常

抗AchR抗体与N-M接头处AchR结合，对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传至肌肉;IgG.

胸腺——MG常见AIDGraves病(甲亢)免疫学异常

TSHR的抗体;IgG.AID自身Ag损伤系统性红斑狼疮(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型类风湿关节炎(RA)IgGⅢ型典型的免疫复合物型AID系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁细胞损伤释放更多的核抗原常见AIDSLE(系统性红斑狼疮)免疫学异常 抗核抗体(ANA)－抗各种核酸和核蛋白抗体的总称,是SLE诊断指标之一;还有其他的自身抗体(红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性T.

抗原－凋亡细胞的崩解物

机制:

遗传因素；病毒感染；免疫调节异常常见AIDRA（类风湿性关节炎）免疫学异常 类风湿因子(RF)－针对变性IgGFc段的抗体;IgM;RA患者的RF检出率为80%，正常人只有2%。类风湿性关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎

RA患者手指关节实质性损伤自身反应性T细胞介导的组织损伤CD8+CTL（Tc）细胞CD4+Th1细胞自身免疫病的免疫损伤机制自身反应性T细胞引起的损害胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）：髓鞘碱性蛋白（MBP）多发性硬化症胰岛素依赖型糖尿病发病机制β细胞胰岛素减少CTLInductionofEAE

(experimentalallergicencephalitis),amodelformultiplesclerosisIsolateCD4TcellsCD4TcellsdrivethepathogenesisofEAE自身免疫病的治疗原则预防和控制病原体感染：分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成使用免疫抑制剂环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂特异性TCR受体拮抗肽抗炎治疗：皮质激素水杨酸类前列腺素抑制剂补体拮抗剂特异性抗体治疗抗TNF-

抗体对类风关有效抗MHC或CD4抗体可减缓SLE和类风关类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常见疾病Ⅱ型超敏反应抗血细胞表面

抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗