络活喜与仿制药的区分幻灯

关于络活喜与仿制药的区分幻灯研究新药

创新市场资源知识排他投资未满足需要

需改善治疗仿制品生产企业

产品廉价的复制市场

逆向工程/改变程序

低价原研药原研药Adaptedfrom:RamkrishnaS,LoboY.Patents–AdvantageIndia.PfizerLimited,India什么是医学研究…?什么不是?第2页,共25页，2024年2月25日，星期天原研药原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制在我国“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药第3页,共25页，2024年2月25日，星期天

原研药的研发动力90’70’year技术管理病人治疗需要医疗费用与效果市场接受动力重要性第4页,共25页，2024年2月25日，星期天原研药在临床治疗中的意义临床需要高效、安全、依从好的药物对疾病的认识促进新药的开发新疾病的出现推动药物的原始创新第5页,共25页，2024年2月25日，星期天原研药的研发与批准发现高效筛选生理化学特性体外筛选PHASEIPHASEIIPHASEIII体内筛选注册市场CHEMICALCOMBINATORIALLeadidentificationLeadoptimizationFileINDFileNDA临床药物相互作用研究临床前期原研药的研发过程第6页,共25页，2024年2月25日，星期天早期发现发现与发展临床试验批准靶点鉴定靶点确认筛选初步筛选

“高通量结晶筛选"中级筛选验证最佳前驱化合物预临床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期申报文件审查时间和成本具有高可变性10,000种化合物

100种化合物

10种化合物

时间:5.8年5种

化合物

时间:7.4年1种

化合物时间:1.5年

30%总成本70%总成本原研药的研发概况第7页,共25页，2024年2月25日，星期天仿制药指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品2007年以前，SFDA规定仿制药需符合国家标准2007年7月10日修订出台新的《药品注册管理办法》,对仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致第8页,共25页，2024年2月25日，星期天药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现健康受试者与患者的生理状态存在差异单剂量研究难以反映病人长期用药的情况进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性对照品的规范化(以原创药为金标准)生物等效性≠临床等效性第9页,共25页，2024年2月25日，星期天仿制药与原研药的区别原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶解度，生物利用度等原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装不同的生产技术与质量管理第10页,共25页，2024年2月25日，星期天原研药与仿制药的批准要求批准要求原研药仿制药1、生产工艺、合成路线YY2、化学结构确证YY3、质量研究YY4、稳定性研究YY5、药效学研究YY/N6、一般药理学研究YY/N7、急性毒性YY8、长期毒性YY/N9、特殊安全性YY/N10、三致研究YY/N11、依赖性研究YN12、动物药代动力学研究YN13I期临床研究YN14II期临床研究YN15III期临床研究YY第11页,共25页，2024年2月25日，星期天仿制药常见的问题有关物质：改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生的药效改变制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量；质量控制方法及标准的差异第12页,共25页，2024年2月25日，星期天公共卫生的需求一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家庭支出和第二大的公共支出很多人依然缺乏基本药品仿制药为更好满足需求，需要经济型的药物发展中国家对仿制药的需求AndrewCreese,ValerioReggi.DepartmentofEssentialDrugsandMedicines.Policy–EDM.HealthTechnologyandPharmaceuticalsCluster,WorldHealthOrganization,May2002然而,需要平衡成本和质量第13页,共25页，2024年2月25日，星期天“如果选择药物仅考虑药物的成本,将有不可避免的风险,因为一些产品并非具有生物等效性,可能会导致治疗失败或毒性产生,反而增加药物的直接成本。”MeredithPA,DrugSafety,1996;15(4):233-242第14页,共25页，2024年2月25日，星期天在既定的治疗方案中

仿制品可能引起极大的风险血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性影响或产生毒性作用心血管药物,精神类药物,抗惊厥药,避孕药,支气管扩张药,利尿剂,抗凝血药MeredithPA,DrugSafety,1996;15(4):233-242风险人群过度劳累或老年人群胃肠道功能异常,肾功能异常,肝功能异常患者第15页,共25页，2024年2月25日，星期天仿制药不需要证明临床等效性,因此要求深入的疗效和安全性研究;仿制药仅需通过生物等效性测试即可已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较的资料很少已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研究中提及仿制药并不等同于原研药BorgheiniG.Thebioequivalenceandtherapeuticefficacyofgenericversusbrand-namepsychoactivedrugs.ClinicalTherapeutics2003;25(6):1578-1592.第16页,共25页，2024年2月25日，星期天盐根的形式与药物的疗效及安全性相关仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在，虽然不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗效和安全性PeterA.Meredith.CurrentMedicalResearchandOpinion25(9):2179-2189座位DBP降低(mmHg)p=0.322p<0.001不良反应发生率(%)p=0.169p>0.05第17页,共25页，2024年2月25日，星期天改变吸收萘呋胺酯的柠檬酸盐吸收性优于广泛使用的草酸盐1

丙氧芬的萘磺酸盐比其盐酸盐更易吸收归因于两种盐的吸收差异2

耐受性的影响盐酸阿普洛尔对食道有刺激作用，而苯甲酸阿普洛尔则没有明显的作用3

丙氧芬的萘磺酸盐口服毒性是其盐酸盐的一半可归因于丙氧芬萘磺酸盐缓慢的吸收特性4

改变盐根的潜在问题1.Walmsleyetal.19862.Davies20013.Altamuraetal.19774.Emersonetal.1971第18页,共25页，2024年2月25日，星期天稳定性的影响林可霉素环氨酸盐的热稳定性优于其盐酸盐1

普鲁卡因青霉素G的热稳定性不如其钠盐及钾盐2

一份FDA说明书表明毛果芸香碱的硝酸盐稳定性优于其盐酸盐3药物的相互作用联合用药时，盐酸丙氧吩影响阿司匹林的稳定性，而萘磺酸丙氧芬则没有影响41.Nevilleetal19712.Davies20013.Kreienbaumetal.19864.Davies2001改变盐根的潜在问题第19页,共25页，2024年2月25日，星期天药物质量标准存在差异有效成分的化学结构有效成分的含量剂型临床疗效仿制药=原研药仿制药=原研药仿制药=原研药仿制药≠原研药药物质量标准未有效控制影响药物疗效的各种因素虽然：但是：对标准需要的证据研究不足杜冠华等.药物质量标准研究与药物质量控制食品与药品2008;10(05)第20页,共25页，2024年2月25日，星期天参数水pH1.2pH4.0pH6.8形状参数m国产片0.20010.08020.36830.0934进口片0.35030.11410.40040.3444Td国产片5.2465.5135.90214.12进口片14.515.13512.441000.2f236.6%52.8%48.8%40.8%进口和国产氨氯地平片

在不同介质中的溶出度存在差异当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的,f2越大，两条曲线的相似性越高在pH1.2介质中国产片与进口片溶出行为无显著性差异在水、pH4.0和pH6.8介质中国产片与进口片溶出行为有差异张梦琪等.进口和国产氨氯地平片在4种介质中的溶出度研究.中国医药工业杂志.2009;40(4)国产片和进口片体外溶出度参数第21页,共25页，2024年2月25日，星期天：5mg／片，批号041201：5mg／片，批号041001：5mg／片，批号0501001：2.5mg／片，批号041107：5mg／片，批号050212004：5mg／片，批号45805034：5mg／片，批号04051401药学服务与研究2006;2(6):133结论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异(P<0.01)，临床用药时应加以注意

7种国产氨氯地平片体外溶出度比较注：为了不影响制药企业的经济利益，省略了药名及生产厂家第22页,共25页，2024年2月25日，星期天络活喜®产品背景络活喜®主要成分是苯磺酸氨氯地平全球88个国家均有销售，全世界处方量最多的心血管类原研药品在超过20,000例患者，长期随访的临床试验中进行研究第23页,共25页，2024年2月25日，星期天*PubMed检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelea