胆碱酯酶复活药或抑制药

关于胆碱酯酶复活药或抑制药胆碱酯酶（Cholinesterase，ChE）

真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，

acetylcholinesterase，AChE)

假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶，

Butyrylcholinesterase，BChE)

ChE第2页,共49页，2024年2月25日，星期天存在位置：胆碱能神经元胆碱能神经元突触间隙、骨胳肌的神经效应器接头、红细胞;底物：ACh，活性高，1个酶分子水解6×105

ACh分子/min。水解1分子ACh只需

0.1ms

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)第3页,共49页，2024年2月25日，星期天假性胆碱酯酶（Pseudocholinesterase)存在位置：神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠底物：特异性低，可水解ACh，但速度慢也可水解其他胆碱酯类（琥珀胆碱，丁酰胆碱，普鲁卡因）

先天性缺少PChE的人，琥珀胆碱易中毒第4页,共49页，2024年2月25日，星期天阴离子部位：含谷氨酸残基阴离子部位酯解部位组氨酸咪唑环:构成碱性作用点AChE分子表面有两个能与ACh结合的活性部位丝氨酸羟基:构成酸性作用点第5页,共49页，2024年2月25日，星期天①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AChE③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。第6页,共49页，2024年2月25日，星期天抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药：

新斯的明、毒扁豆碱等

难逆性抗胆碱酯酶药：

有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药机制：能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh水解减少而堆积，产生拟胆碱作用。第7页,共49页，2024年2月25日，星期天症状？第8页,共49页，2024年2月25日，星期天中枢或传出神经系统ACh中枢M受体（毒蕈碱样）心脏腺体平滑肌N受体（烟碱样）神经节运动终板第9页,共49页，2024年2月25日，星期天

新斯的明（neostigmine）化学结构：二甲氨基甲酸酯特点：选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。

常用易逆性抗AChE药第10页,共49页，2024年2月25日，星期天体内过程]

为人工合成品1）本品含有季铵基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2）口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大

10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。3）新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。第11页,共49页，2024年2月25日，星期天NeostigmineCarbamylatesAcetylcholinesterase新斯的明新斯的明AChE复合物三羟苯三甲铵二甲氨基甲酰化AChE二甲胺基甲酸(SlowHydrolysisofCarbamylated-AChEandEnzymeLiberation)第12页,共49页，2024年2月25日，星期天临床应用：

1）治疗重症肌无力：

重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体，患病的源头在胸腺

，终板膜ACh受体的数目减少到70%-90％。治疗：手术切除胸腺，内科药物治疗，免疫抑制治疗，放射治疗等的综合性出措施。第13页,共49页，2024年2月25日，星期天治疗重症肌无力的作用机制：①促进运动N末梢释放ACh②抑制AChE（主）;③直接(+)N2-R;2）减轻术后腹气胀和尿潴留3）非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱4）阵发性、室上性心动过速5）阿托品中毒6）青光眼骨骼肌细胞第14页,共49页，2024年2月25日，星期天给药途径：口服(15mg/次，tid)

皮下或肌肉注射(0.25~1.0mg/次,tid)禁忌证：机械性肠梗阻、尿路闭塞支气管哮喘等

不良反应：主要为胆碱能神经过度兴奋

“胆碱能危象”。第15页,共49页，2024年2月25日，星期天

患者黄XX，男性，21岁，因双眼睑下垂、复视6个月，加重伴四肢无力2周于2002年12月12日收入院。患者缘于6个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂、复视，晨轻暮重，休息后减轻，劳累后加重。入院时主症：双眼睑下垂，眼球活动不灵活，复视，四肢无力，行走困难，双上肢抬举费力，畏寒肢冷，腰膝酸软，神倦懒言，无咀嚼、呛咳、呼吸及吞咽困难，纳可，夜寐安，二便调。既往无肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病及冠心病史，无外伤、精神病及药物过敏史，家族中无同类病患者。临床应用症状、肌电图、新斯的明试验、肌疲劳试验第16页,共49页，2024年2月25日，星期天药物使用后的反应及危象的判断与处理

因抗胆碱酯酶药可出现毒蕈碱型症状，表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流延、呼吸道分泌物

，流泪、瞳孔缩小、出汗等症状，可用阿托品对抗使其症状。严重者可出现胆碱能危象。危象的处理：该患者开始出现呼吸困难时，呼吸频率为38次/min、呼吸幅度弱，心率135次/min。且由于患者不能按时、按量服用溴吡啶斯的明片，遵医嘱改口服为静滴：将2mg新斯的明加入500ml生理盐水中维持静滴，并根据患者病情随时调整滴数，一般为10滴/min。开始加大新斯的明用量时症状可缓解，说明患者出现肌无力危象。之后剂量逐渐加大症状无改善，说明乙酰胆碱受体对新斯的明的敏感性减低引起反拗危象。继之停用新斯的明3天，以恢复乙酰胆碱受体的敏感性。之后重新调整用量，继续抗胆碱酯酶药物治疗。由于病程较长，故容易在“肌无力危象、胆碱能危象、反拗危象”之间发生转化。第17页,共49页，2024年2月25日，星期天

毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现可人工合成。属叔胺类，脂溶性高，口服、注射和黏膜给药均可吸收；吸收后产生全身作用，局部用于眼科。

本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化，变成红色后，疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AChE，使ACh增加，通过ACh兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。临床应用：青光眼、阿托品类中毒第18页,共49页，2024年2月25日，星期天双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔第19页,共49页，2024年2月25日，星期天毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别

毛果芸香碱毒扁豆碱

(pilocarpine)(physostigmine,eserine)作用降低眼内压 降低眼内压

作用机理(+)瞳孔括约肌M-R(-)AChE

直接作用 间接作用 用途 青光眼青光眼

起效 30～40min5min 作用维持4～8h1~2天刺激性弱 强 浓度 1~2% 0.05% 性质稳定 不稳定，易分解避光保存不良反应调节痉挛调节痉挛 第20页,共49页，2024年2月25日，星期天

依酚氯胺(edrophoniumchoride)

（腾喜龙，tensilone)1.特点：为超短时抗AChE药，作用较弱，但对骨骼肌有强兴奋作用；起效快、作用强、维持短。iv30秒起效，维持2～4min，5～15min后作用消失，故不作为治疗用药。2、用途：

诊断重症肌无力

鉴别诊断新斯的明的用量

非除极化肌松药的解救第21页,共49页，2024年2月25日，星期天

他克林(tacrine)特点：1）口服易从胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。2）本品为中枢AChE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(早老痴呆病)，改善患者认识和定向能力。对轻、中度患者较好。

3）本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使转氨酶升高，如出现黄疸时，应立即停药。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天

加兰他敏(galanthamine)特点：抗AChE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救第23页,共49页，2024年2月25日，星期天

地美溴铵(demecariumbromide)特点：抗AChE作用快、持久，滴眼后15~60Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。第24页,共49页，2024年2月25日，星期天难逆性抗AChE药军用毒剂：

塔崩(tabun)

沙林(sarin)

梭曼(soman)

农业杀虫剂：

甲拌磷（phorate）对硫磷（parathion）内吸磷（demeton）敌敌畏(DDVP)敌百虫(美曲膦脂，dipterex)乐果（dimethoate）马拉硫磷（malathion）

有机磷酸酯类（Organophosphate）第25页,共49页，2024年2月25日，星期天R1、R2可为烷基或苯基、烷氧基X可为氟，或其他卤素原子有机磷酸酯类基本化学结构取代基不同，毒性相差很大；但多为高毒或剧毒第26页,共49页，2024年2月25日，星期天理化特性

油状、结晶状，淡黄色至棕色

难溶于水，易溶于有机溶剂

大蒜样臭味

碱性条件下易分解失效（除敌百虫）第27页,共49页，2024年2月25日，星期天呼吸系统经口、消化道皮肤、粘膜毒性增加氧化排出体外水解第28页,共49页，2024年2月25日，星期天食物中毒:农药污染的蔬菜、水果、粮食等误服或自杀：“农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80%以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂”。第29页,共49页，2024年2月25日，星期天中毒机制：

1、与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh能力

2、ACh在突触间隙聚集，使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状

－－阴离子部位酯解部位组氨酸丝氨酸P第30页,共49页，2024年2月25日，星期天TheExtremelySlowHydrolysisofPhosphorylated-AChE第31页,共49页，2024年2月25日，星期天

有机磷酸酯类的急性中毒表现M样作用中毒表现睫状肌、瞳孔括约肌收缩

瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体分泌增加流涎、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收缩胸闷、气短、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛小便失禁心脏抑制心动过缓血管扩张血压下降

第32页,共49页，2024年2月25日，星期天

激动骨骼肌NM受体肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹

激动神经节NN受体心动过速、血压升高中枢神经系统作用

中枢神经系统M受体先激动、后抑制不安、头痛、头晕、昏迷、窒息中毒表现N样作用第33页,共49页，2024年2月25日，星期天有机磷农药中毒一般分为轻、中和重三级。

轻度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的50～70％，出现头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、无力、胸闷、瞳孔缩小等症。（M样）中度中毒：胆碱酯酶活力降低至正常值的30～50％，可出现肌肉颤动、轻度呼吸困难、腹痛、腹泻、流涎、瞳孔明显缩小等症。（M+N样）重度中毒：胆碱酯酯活力降至正常值的30％以下，出现呼吸极度困难、肌肉颤动、瞳孔缩小如针、昏迷、大、小便失禁等症者。（M+N+中枢）

第34页,共49页，2024年2月25日，星期天解救关键环节

保证生命体征平稳tonext

阻止农药继续吸收tonext

对因与对症治疗对因：复活AChEtonext对症：对抗ACh效应tonext第35页,共49页，2024年2月25日，星期天维持生命体征平稳辅助支持治疗toback第36页,共49页，2024年2月25日，星期天阻止农药继续吸收与蓄积！敌百虫敌敌畏（毒性更强）碱性溶液温水、肥皂水洗皮肤2％碳酸氢钠溶液，NS等洗胃、洗眼睛！对硫磷对氧磷toback高锰酸钾第37页,共49页，2024年2月25日，星期天尽快恢复AChE的活性尽快！tonext当中毒时间过长时：酶“老化”磷酰基上的烷氧键可能断裂中毒酶的蛋白立体结构改变使AChE在“老化”之前就被活化，恢复功能tonext第38页,共49页，2024年2月25日，星期天老化单烷基或单烷氧基磷酰化AChE药物磷酰化AChE有机磷AChEAChE,phosphorylatedandinhibitedbyDFzP“Aged”AChE第39页,共49页，2024年2月25日，星期天解磷定（pralidoximeiodide）N＋CH3CH=NOH复活胆碱酯酶－解磷定碘解磷定氯解磷定双复磷肟基(=NOH)第40页,共49页，2024年2月25日，星期天

解磷定与磷酰化AChE的化学反应

PralidoximeReactsChemicallywithPhosphorylated-AChE

Theoximegroupmakesanucleophilicattackuponthephosphorusatom第41页,共49页，2024年2月25日，星期天解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1）复活AChE:

解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。2）与有机磷酸酯类直接结合：

解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。第42页,共49页，2024年2月25日，星期天解毒疗效不同有机磷酸酯类解毒效果不同：甲胺磷马拉硫磷内吸磷对硫磷>敌百虫敌敌畏（乐果无效）不同症状效果不同：骨骼肌>中枢神经系统>植物神经系统第43页,共49页，2024年2月25日，星期天三种解磷定的主要异同点作用强而持久，易通过血-脑屏障；兼有阿托品样作用（也可解除M样症状），对心脏、肝脏有不良反应。toback双复磷（含2个肟基）作用>碘解磷定（约1.5倍）水溶性高，可im和iv使用方便，不良反应较少，首选药物氯解磷定（PAM－Cl）只能iv,分布广，半衰期短(<1h)仅少量进入CNS;对乐果无效，对美曲膦酯、敌敌畏效果差碘解磷定（派姆，PAM）主要特