胰岛素基本知识

关于胰岛素基本知识12胰岛素发展历史1921年5月，Banting和Best：发现胰腺组织中提取物具降糖作用1922年1月，多伦多总医院给一名14岁患严重糖尿病患者注射动物胰提取液的治疗获得成功。第2页,共42页,2024年2月25日，星期天3

胰岛素研究进展1922 提取胰岛素，治疗第一位病人 1936 鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素1946 NPH胰岛素 1951 胰岛素锌混悬液（Lente）1965人工合成结晶牛胰岛素 1972 单成份胰岛素 1974 携带式泵进行开环静脉滴注 1980 rDNA人胰岛素应用于人类 1980 埋藏式胰岛素泵 1981 胰岛素“笔” 1990 人工合成第1个胰岛素类似物（Humalog） 第3页,共42页,2024年2月25日，星期天4

Nobel获得者Banting，Macleod1923生理医学发现胰岛素 Cori 1947生理医学糖原酶促转化 Houssay1947生理医学 垂体激素与糖代谢Sanger1958化学 氨基酸序列Leloir 1970化学 糖原形成机制 Sutherland1971生理医学 发现cAMP及其在糖代谢的作用Yalow1977生理医学 放射免疫测定Rodbell

1994

生理医学发现G蛋白及其与胰岛素细胞内级联反应的关系

第4页,共42页,2024年2月25日，星期天5人胰岛素的结构由A链和B链组成的含51个氨基酸的多肽其中A链包含21个氨基酸

B链包含30个氨基酸

A链与B链通过2个二硫键连接第5页,共42页,2024年2月25日，星期天6

A链

B链

8 910 30 人 苏 丝 异亮 苏 猪 苏 丝 异亮 丙

牛

丙 丝 丙

兔苏 丝 异亮 丝

狗 苏 丝 异亮 丙

马 苏 甘 异亮 丙

羊

丙

甘

丙

不同种属胰岛素一级结构的差异第6页,共42页,2024年2月25日，星期天7胰岛素纯化的进展(一）重结晶法(1970年以前)含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽标准制剂中胰岛素原含量达10,000~20,000ppm(partspermillion)，即百万分之1-2万单峰胰岛素(monopeakinsulin)层析法提纯杂质少于50ppm第7页,共42页,2024年2月25日，星期天8单组分胰岛素(monocomponent

insulin)离子交换树脂层析法杂质<10ppm高纯度胰岛素(highlypurifiedinsulin)凝胶层析加离子交换杂质少于10ppm进一步提纯的单组分胰岛素杂质少于1ppm胰岛素纯化的进步减少杂质蛋白引起的并发症胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素纯化的进展（二）第8页,共42页,2024年2月25日，星期天9锌混悬剂缓效胰岛素(50年代期)Hallas-Moller，1952年单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用在pH中性条件下，加入过量的锌锌含量：0.15~0.20mg/100iu可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸收按制备方法的不同，可有不同的制剂：半缓胰岛素(semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收特慢胰岛素(ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结晶状态，颗粒较大，再溶解较慢缓效胰岛素(lente)第9页,共42页,2024年2月25日，星期天10中性鱼精蛋白胰岛素

NeutralProtamineinsulinHagedorn(NPH)属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4mg/100iu，鱼精蛋白无多余，二者呈相当的比份(Isophaneproportion)只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016~0.04mg/100iuNPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附，以速效形式存在目前有各种比例的预混胰岛素(Premixedinsulin)RI/NPH:20/80，30/70，40/60，50/50，第10页,共42页,2024年2月25日，星期天11长效胰岛素的发展Hagcdorn1936鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素－鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出有两种主要的制剂第11页,共42页,2024年2月25日，星期天12国内常用胰岛素一览表产品名规格(U/瓶)生产厂家种属来源短效（正规）中性胰岛素(RI)400U/瓶上海生物制药厂猪长效胰岛素徐州生化制药厂（鱼精蛋白锌胰岛素PZI)优泌林（R,N,预混）400U/瓶礼来人

优泌林（R,N,预混）300U/瓶礼来人（笔芯）诺和灵（R,N,预混）400U/瓶诺和诺德人诺和灵（R,N,预混）300U/瓶诺和诺德人（笔芯）第12页,共42页,2024年2月25日，星期天13鱼精蛋白锌胰岛素

ProtamineZineInsulin(PZI)属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2mg/100iu，鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂稳定：锌0.2mg/100iu如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZI约可吸附其本身半量的RI 例如PZI20U+RI20u(1:1混合) 约相当于PZI30u+RI10u(3:1混合)第13页,共42页,2024年2月25日，星期天14人胰岛素化学合成 中科院上海生化所：高质量的结晶纯品重组DNA：人工合成人胰岛素先合成编码胰岛素A链，B链的DNA序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来先合成胰岛素原，再用酶裂解 人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等第14页,共42页,2024年2月25日，星期天15人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2次人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低低血糖问题应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关第15页,共42页,2024年2月25日，星期天16

种类外观作用药理作用(小时)治疗时间(小时)

开始高峰持续开始高峰 有效时间(小时)普通胰岛素透明短效1/22—45—71/2—12—46—8 半慢胰岛素混浊短效1/22—412—161/2—12—4 8—10 NPH胰岛素混浊中效2—46—1224—281—24—10 16—18 慢胰岛素 混浊中效2—46—1224—281—26—8 14—16 PZI胰岛素混浊长效4—614—2436+ 4—618± 36—72 超慢胰岛素混浊长效4—618—2436+ 4—68—12 24—36 不同剂型胰岛素的作用时间比较第16页,共42页,2024年2月25日，星期天17胰岛素的主要生理作用一、CHO代谢A．增加葡萄糖利用

1．促进组织摄取葡萄糖

2．增加葡萄糖磷酸化

3．增加糖酵解B．减低糖异生C．增加糖原储存

1．增加肝、肌糖原合成

2．降低糖原分解二、脂肪代谢A．增加脂肪合成B．减少脂肪分解C．降低酮体生成三、蛋白代谢A．增加蛋白合成

1．增加AA摄取

2．增加蛋白合成B．降低蛋白分解四、核酸代谢A．增加核酸合成

1．提高核酸摄取

2．提高DNA合成

3．提高RNA合成B．促进细胞分裂

C．促进细胞某些方面的分化第17页,共42页,2024年2月25日，星期天18胰岛素治疗胰岛素的临床应用进展第18页,共42页,2024年2月25日，星期天19胰岛素治疗胰岛素应用适应症1.1型糖尿病2.2型糖尿病

1.

细胞功能明显受损

2.各种应激情况：严重感染、手术、创伤、心梗、中风等

3.妊娠、分娩、哺乳

4.糖尿病严重并发症：糖尿病肾病、周围神经病变等

5.无法耐受OHA或肝肾功能受损第19页,共42页,2024年2月25日，星期天20DM2Ins应用的障碍●旧观念DM2▲医师仅用OHA，不需用Ins▲病人不需In/用Ins后变成Ins依赖？●DM2核心——CVD危险性，在DM病程前期或早期已开始。晚期用已失去预防RF的意义。●高胰岛素血症的致AS→CVDRF？●低血糖症，体重增加。第20页,共42页,2024年2月25日，星期天21●DCCT经验（1993）：▲胰岛素强化治疗明显改善1型糖尿病微血管病变使糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变下降

35-75%。▲胰岛素强化治疗对大血管病变的危险性：不明确。原因：病例少、年轻。●UKPDS经验（1998）：▲新诊断的2型糖尿病：～50%有血管并发症▲胰岛素强化治疗可以明显降低糖尿病微血管病变25%。▲胰岛素强化治疗对糖尿病大血管病变改善不明显。新观念的出现第21页,共42页,2024年2月25日，星期天22对DM1/DM2均应进行强化治疗（包括Ins使用），使血糖控制在正常/近正常水平，是完全必要的。ADADiabetescare23(Suppl.1)2000ADA（美国糖尿病学会）建议第22页,共42页,2024年2月25日，星期天23胰岛素治疗方案（一）普通治疗（一般治疗）：控制高血糖症状，预防各种急性并发症（酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）强化治疗：使血糖达到或接近正常水平，预防和延缓糖尿病远期并发症的发生与发展。第23页,共42页,2024年2月25日，星期天24胰岛素治疗方案（二）单独应用胰岛素联合应用胰岛素与口服降糖药第24页,共42页,2024年2月25日，星期天25人胰岛素的应用：第一次接受胰岛素治疗的患者由于宗教原因拒绝使用动物胰岛素的患者对动物胰岛素有过敏反应的患者使用动物胰岛素产生脂肪萎缩的患者有免疫性胰岛素抵抗史的患者接受强化治疗的1型糖尿病患者在应激情况下需要使用胰岛素的2型糖尿病患者不能使用OHA控制血糖的2型糖尿病患者第25页,共42页,2024年2月25日，星期天剂量调整 PG2h＞150mg/dL1u/50mg提前注射 早餐前45~60min区别黎明现象与Somogy反应：G2Am＞100mg＜100mg/dL及时增，及时减加餐为重要武器常规做餐后血糖，避免空腹血糖判定过量：＞0.7u/Kg维持正常体重出院后调整抽取剂量准确及自行混合的方法：注射部位对血糖的影响:上臂外侧，腹部，大腿外侧，臀部强调自我注射胰岛素使用方法与技巧第26页,共42页,2024年2月25日，星期天强化治疗可减少慢性并发症的危险性DCCT的结果视网膜病减少34-78%微量蛋白尿减少39%临床白蛋白尿减少54%神经病变减少60%第27页,共42页,2024年2月25日，星期天强化疗法适应症:T1DM病人

—无严重并发症

—常规治疗未能适当控制计划妊娠的糖尿病妇女妊娠糖尿病2型糖尿病（T2DM）第28页,共42页,2024年2月25日，星期天强化疗法条件病人有主观愿望病人有能力

—自我监测血糖（SMBG）

—调整治疗中的可变量

—追求目标熟练的糖尿病治疗组第29页,共42页,2024年2月25日，星期天强化疗法副作用低血糖

—发生率增加

—夜间发作

—意识丧失体重增加一过性视网膜改变棉絮状渗出点视网膜内微血管异常（IRMA）

——因此应该——缓慢的恢复正常血糖有活动性增殖性视网膜病变不应开始强化治疗第30页,共42页,2024年2月25日，星期天强化疗法禁忌症不自觉性低血糖晚期糖尿病并发症活动性增殖性视网膜病脑血管病冠心病预期寿命不超过十年无法自我监测血糖第31页,共42页,2024年2月25日，星期天321型糖尿病的胰岛素治疗模式

1型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素终身替代治疗。DCCT的研究结果表明，经胰岛素“强化治疗”，即一日3—4次胰岛素注射或用胰岛素泵治疗(CSII)，血糖降到正常或接近正常的水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏、神经病变的发生率或延缓发展。第32页,共42页,2024年2月25日，星期天33●开始剂量的估计：每天0.2—0.4U/Kg体重●治疗模式★三餐前RI治疗，胰岛素用量早餐前＞晚餐前＞中餐前，如空腹血糖仍高★三餐前RI+晚餐前NPH：RI—RI—RI/NPH，如空腹血糖仍未满意控制★三短一中或二短二中：RI—RI—RI—NPH，或RI/NPH—RI—NPH★混合胰岛素（RI/NPH）早晚餐前注射（2/3早餐前，1/3晚餐前）●剂量调整★每3—4天调整1次，每次增减2—6单位★每次调整一个种类的胰岛素第33页,共42页,2024年2月25日，星期天342型糖尿病胰岛素治疗的模式

OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段白天OHA＋睡前胰岛素

血糖控制无法达标第2阶段停用OHA，每天二次胰岛素血糖控制无法达标第3阶段每天多次胰岛素（MDI）第34页,共42页,2024年2月25日，星期天35饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功：保持血糖