中药硬胶囊剂充填过程常见问题及解决方法

中药硬胶囊剂充填过程常见问题及解决方法本文从中药硬胶囊剂工艺角度、充填机设备角度探讨了中药胶囊剂充填过程常见问题及解决办法。标签：装量不稳；胶囊壳上机率差；长胶囊；胶囊捣瘪；胶囊插僻；空胶囊中药硬胶囊剂是将一定量的药材提取物加药材细粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒填充于空心胶囊中制成的或将药材粉末直接分装于空心胶囊中制成的制剂，具有生产方便、服用方便、携带方便、贮存方便、运输方便等特点，在临床上应用广泛［1］。充填是中蕖硬胶囊剂关键的生产工序，但在生产过程中常常因为工艺因素、设备因素、环境因素等造成装量不稳、胶囊壳上机率差、药粉吸潮、长胶囊、瘪胶囊、胶囊插僻、空胶囊等问题，严重影响了中药硬胶囊剂的批量化生产，本文就以上问题展开探讨。1装量不稳定的原因分析及解决办法装量的基本调试方法选择合适的剂量盘［2］。图1表示常用胶囊号(0#〜4#)按粉柱体积确定计量盘厚度的参考值［2］。调整充填杆的充入深度［2］建议充填杆由第一至第五工位充入计量盘的深度分别为50%、30%、20%、10%、1%,见图2。调整好装药凸轮的角度，可以解决”粘冲”现象［2］。对于粘性小、粒度大、流动性好药粉可以通过选择合适硬度的压缩弹片解决不成型问题［2］。调试刮粉器的高度，可以得到精确的装药量，将刮粉器与计量盘间距(1〜2mm)。设备原因导致装量不稳的原因分析及解决办法计量盘尺寸公差、位置公差、精度、光洁度均影响胶囊的装量；另外计量盘作6等分间歇回转运动形成了6个工位，其中第一至五工位可以完成1〜5次计量仓加料和粉柱夯实。根据物料成柱性能、可压缩性、溶出度、装量等因素，粉柱可以只需2〜3个工位充填药粉和夯实，也可能需要4〜5次充填和夯实。由于GMP突出质量指标，要求装量准确、稳定，因此第一工位等量充填夯实”粉柱底”极其重要，但计量盘由第六工位”月亮块”转出至第一工位，受”月亮块”对药粉运动的阻碍及药粉流动性、料位的影响，可能导致第一工位的第一号计量仓质量偏少，其他计量仓则依次增多，以致影响第二至五工位的充填量，这个问题值得探讨［3］。充填机退转台中下模块与计量盘六工位中充填工位充填杆不对中，药粉不能完全进入下模块，导致装量偏低。通过调节对中可以解决。剂量盘与密封环的间隙不合理，间隙太大漏粉严重，装量偏低，间隙太小剂量盘与密封环摩擦力增大机器抱死。可以根据药粉流动性、粒度分布、粘性、进行调整，一般此间隙为0.05〜0.1mm。充填机的运行速度过快或过慢，速度越快装量越高，反之越低。可根据药粉装量的变化情况适当调整充填机速度。下料传感器的位置过高或过低，影响盛粉环内的药粉高度过高或过低，从而导致装量偏高或偏低。可根据药粉装量的变化情况适当提高或降低传感器高度解决。计量盘充填工位充填杆向下充填的深度不够，导致部分药粉不能完全进入下模块的囊体内，导致装量偏低。可通过调整深度来解决。工艺原因分析及解决办法药粉流动性太大，从剂量盘的模孔充入下模块前损失，导致装量不合格。解决办法：①选择合适的剂量盘，保证充填杆能够压到药粉，然后观察下模块每个模孔内药粉的量差异，可以通过减少或增加该模孔相对应的1〜5工位的一个或多个充填杆来控制它的装量。②适当提高生产速度。药粉流动性太小，药粉在盛粉环内不能均匀的分散开或根本不流动，导致充填杆压进剂量盘模孔内的药粉量不均一，甚至剂量盘边缘模孔的上方无药粉可充填，从而导致装量不合格。解决办法：①选择0.1%〜0.5%的硬酯酸镁或滑石粉等助流剂增加药粉的流动性。②药粉制粒提高流动性。药粉吸潮吸湿性是物质分子和水分子之间亲和力的表现，水分子通过气-液界面扩散进入药物内层所致。固体药物制剂自身所含水分是影响其稳定性的重要因素，因为水分是化学反应发生的媒介，水分含量越高，反应越快。同时药物的吸湿性也与环境相对湿度有关，环境相对湿度越大，药物越容易吸潮［4］。中药硬胶囊剂内容物按加入原料种类可分为中药浸膏、浸膏和生药粉或中药全粉末三种，而经提取精制方法得到的中药浸膏皆有不同程度的吸湿性［5］。药粉易吸潮会导致在充填的过程中药粉的流动性渐弱，从而导致胶囊装量不稳；影响装量同时可能导致药粉的水分不符合要求。解决办法：选择合适的提取纯化方法[5]①水提醇沉法。②高速离心法。③膜分离之超滤技术。④大孔树脂吸附分离技术。选择合适的制粒方法[5]选择合适的干燥方式[5]包衣技术的运用[5]选择合适的辅料[5]改善充填间温湿度降低房间的温度和湿度，安装除湿系统或除湿设备，对于易吸湿药粉，房间湿度＜30%，温度＜20℃将有效改善药粉吸潮后变粘问题。加入抗粘剂一般在药粉中加入0.5〜1%的二氧化硅改善药粉吸潮情况。药粉的粒径分布不均，存在大颗粒和细粉两极分化、颗粒圆整性差导致充入模块的药粉堆密度不均匀，部分胶囊粒因充入药粉堆密度较高而装量过高，相反装量过低，且装量差异没有规律性。解决办法：①将药粉再次标准筛整粒，使药粉的粒径均一、稳定并符合充填的工艺要求。②选择合适的制粒方法和精细的工艺参数来获得粒径均匀颗粒。药粉的粒径太小、堆密度太小，充填过程会产生少量胶囊装量特别轻，原因为药粉间孔隙小、充填时模孔内空气无法通过药粉间孔隙排出，只能通过药粉与模孔的间隙排出，在排出过程因空气压力带出部分药粉，导致胶囊装量偏低。解决办法：①将充填机运行速度调慢，使药粉的充填过程延长。②药粉内加入助流剂。③充填杆高度提到不压药粉的程度，仅通过调节刮粉器的高度来控制装量。④改换计量盘。⑤对于堆密度虽然很小，但充填时颗粒并不外溢的颗粒，充填过程使用最大规格计量盘、充填杆下到最低位置，刮粉器提到最高位置，充填装量仍达不到要求时，可以将刮粉器盖板垫高，增加装量。⑥通过湿法或杆法制粒提高药粉的堆密度，从而使装量。药粉产生静电药粉产生静电后吸附力强，在充填过程中药粉因静电吸附在模孔内，导致无规则流动，造成胶囊装量不稳定。解决办法：①将药粉加入0.1%〜0.5%二氧化硅去除静电就可有效解决。②增加房间湿度可以减少静电产生。2胶囊壳上机率差关于胶囊壳上机率差孙绍桐［3］在全自动胶囊充填机充填质量的影响因素分析中有理论上的概述，本文将从实际操作角度展开探讨。胶囊壳上机率差可分为：掉帽、胶囊不入模块、拔不开囊或胶囊体不完全拔入下模块。掉帽拔囊的真空太大造成囊体快速被吸入下模块而囊帽没能及时跟随囊体落入上模块，导致囊帽掉落。可将真空度调小解决。真空底座太高容易造成掉帽，由于真空底座太高，以致底座运行到最高位时将下模块顶高，导致下模块位移，上下模块的对中发生偏离，囊体因摩擦力不能完全进入下模块，囊冒也因此与上模块间存在反向作用力，即将完成拔囊的瞬间，真空吸力突然消失，上模块作用于囊冒的反作用力会将囊冒推出，从而产生掉冒，可通过调节真空底座的高度，使真空底座运行到最高位时刚好触碰但不挤压下模块为最佳。胶囊不入模块囊壳导槽的位置与上模块不垂直会导致选送叉不能顺利的将囊壳送入模块，可通过调节垂直度解决。胶囊选送水平叉太靠前或太靠后都能导致胶囊壳不入模孔。胶囊选送叉的位置太高也会造成囊壳不入模块。拔不开囊或胶囊体不完全进入下模块。拔不开囊或胶囊体不完全进入下模块一般是由于上下模块的错位、不平行、间隙过大或过小或拔囊真空过小导致，可通过调节模块对中、平行、间隙、调节真空度解决。药粉黏性太大会导致上、下模块内壁粘附药粉，增大了囊体与下模块之间的摩擦力导致拔囊无法有效进行。解决办法：①在十工位区域加大十工位处清洁模块的压缩空气力度。②采取有效的降低药粉粘性的办法（本文在解决药粉吸潮变粘问题中已经探讨）。3合囊问题扣合过程中产生胶囊插僻胶囊插僻主要是由上下模块不对中；药粉粒径太大；冲入下模块中的药粉太满等原因导致。可通过调整上下模块的对中；调整药粉粒径；制粒增加药粉堆密度来解决。长胶囊或胶囊捣瘪对胶囊的扣合的过程中如果扣合板下表面与合囊杆上表面之间的距离过大会导致胶囊锁扣不紧、长胶囊出现，相反会产生胶囊捣瘪现象。可通过空胶囊的合囊效果调整扣合板与合囊杆间距离，直到达到最佳扣合效果。因药粉粘性过大部分药粉粘附于下模块的上表面，在上下模块扣合过程中会将下模块上多余的药粉挤压成块状，导致囊体囊冒扣合不严，影响扣合效果，出现长胶囊。解决办法：①在十工位区域六工位剔废处安装特制毛刷，可以有效将下模块表面多余的药粉清除。②降低药粉粘性。4空囊生产中出现空囊主要原因可能为：囊壳中有小胶囊、充填机踢废功能异常、颗粒传感器失灵。囊壳中有小胶囊，充填机的踢废功能是无法剔除的，为保证空小胶囊不进入下道工序，可通过使用具有剔除功能的抛光机来完成空囊剔除。充填机踢废功能异常，踢废工位的吸口与模块间距不合适或连接吸口的吸尘管路漏氧均会导致踢废功能异常，只要生产前确认，过程检查即可解决。颗粒传感器失灵导致药粉不能及时分布进入计量盘，从而计量盘模孔内药粉不足导致空囊的出现，生产过程只要随时观察计量盘内物料确认即可，出现异常应及时维修。5结论中药硬胶囊剂充填过程常见问题解决的途径很多，无论从设备角度、工艺角度、还是生产环境角度都可以，也可以综合考虑，但因药品管理法有明确规定已经上市销售的药品不得擅自更改工艺，所以一般出现问题最好先从设备调试、环境改善方面先去思考，如果不能有效解决再去考虑工艺调整实验，调整后工艺要上报药品管理部门审批，经批准后才能按新工艺组织生产，上市销售。参考文献：[1]张兆旺.中药药别学[M].北京：中国中医药出版社，2007：327.[2]张玲峻.胶囊充填机装量差异的调整[J].医药工程设计，2007,28(3)：43-44.[3]孙绍桐，赵康浩.全自动胶囊充填机充填质量的影响因素分析[J].中国药