的规范化诊治课件

失眠的标准化诊治中国协和医科大学北京协和医院神经科黄颜内容睡眠觉醒的生理机制失眠的病因失眠的治疗睡眠调节的根本假说HomeostasisRegulation稳态调节CircadianRhythm昼夜节律调节SleepArchitecture睡眠结构4睡眠/觉醒的调控机制

___________________________内稳态系统〔睡眠压力〕昼夜节律系统睡眠的昼夜节律系统内在生理时钟维持约24小时的睡眠觉醒循环内在生理时钟的中枢：下视丘6觉醒/睡眠系统

___________________________7调节睡眠/觉醒的神经递质:

WakeNorepinephrineSerotoninAcetylcholineHistamineOrexin/hypocretinSleepAdenosine

-aminobutyricacid(GABA)GalaninMelatoninAwakeStages成年人的睡眠周期REMREMREMREMREM12340 1 2 3 4 5 6 7 8HoursinSleep睡眠的生理意义NREM睡眠促进生长，消除疲劳，恢复体力REM睡眠脑发育有关，学习与记忆与心脑血管病发生有关选择性剥夺REM睡眠，可引起情绪和精神异常睡眠的年龄特征与个体差异人体对睡眠的要求是青壮年一夜睡７小时－９小时，少年幼儿增加１小时－３小时，老年人减少１小时－３小时，这是不同年龄段对睡眠量〔时间〕的要求。睡眠的年龄特征与个体差异

2005新版国际睡眠障碍性疾患分类失眠与呼吸相关的睡眠障碍中枢性白天过度嗜睡昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍睡眠行为障碍睡眠相关的运动障碍独立症候群，正常变异及尚未明确的问题其他睡眠障碍

失眠的诊断失眠的病史采集临床病症；睡眠习惯〔患者本人及配偶〕；体格检查〔躯体、精神、心理〕失眠的评估量表评估多导睡眠监测什么是失眠失眠病症头昏、精神不振、嗜睡入睡困难易醒早醒

睡眠质量下降失眠定义：失眠通常指患者对睡眠时间和〔或〕质量不能满足，并影响白天社会功能的一种主观体验。临床常见的失眠的形式有：睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟睡眠维持困难：夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒睡眠质量下降：睡眠浅、多梦总睡眠时间缩短：通常小于6小时日间残留效应：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等慢性失眠：病程大于6月3按病程分为：亚急性失眠：病程大于4周，小于6月2急性失眠：病程小于4周1失眠原因原发性失眠共病性失眠易感因素诱发因素维持因素导致失眠的各种因素精神障碍原发性失眠睡眠呼吸暂停睡眠延迟综合征其它N=216BuysseDJ,etal.AmJPsychiatry1994;151:1351-1360.多种因素可能引发老年人的睡眠问题21浅度睡眠(N1/N2)时长增加，快动眼睡眠及慢波睡眠比重减少，而SWS是组织代谢恢复的核心常伴随关节炎、慢性疼痛、抑郁等，高血压、胃肠道问题、泌尿系统问题、骨关节炎、髋损伤、呼吸系统疾病及其他睡眠障碍都可能增加失眠的风险白天睡眠过多且睡眠睡眠时间不固定、存在某些不良生活习惯，如睡前引用咖啡、浓茶、剧烈运动等1.CrowleyKetal.NeuropsycholRev.2021Mar;21(1):41-53.2.Siddiquietal.Agingandlungdiseaserespiratorymedcine2021,pp173-188.3.陈果果等.全科护理.2021;9(3):747.疾病药物生活生理失眠治疗策略症状缩短睡眠潜伏期，减少入睡时间，提高睡眠效率改善睡眠质量，改善日间功能病因重视共病的治疗重视药物相互作用，注意药物安全性注意不良生活习惯，重视睡眠卫生1.刘海娟等.中国老年学杂志.2021:30(8):2198-200.2.CrowleyKetal.NeuropsycholRev.2021Mar;21(1):41-53.3.Siddiquietal.Agingandlungdiseaserespiratorymedcine2021,pp173-188.4.陈果果等.全科护理.2021;9(3):747.22失眠治疗需针对病症和病因，结合使用非药物干预和药物治疗失眠的治疗有效的治疗健康的睡眠习惯认知行为治疗安眠药其它治疗睡眠卫生守那么

——日常简单易行的失眠行为干预Siddiquietal.Agingandlungdiseaserespiratorymedcine2021,pp173-188.24不要在床上待过多的时间维持固定的睡觉/起床时间如果不能入睡就起床将午睡时间限制在30分钟以内日常锻炼增加户外时间，尤其是一天中较晚的时候，不要戴太阳眼镜增加在有光环境下的时间入眠之间适量进食〔牛奶、面包等〕防止在午后摄入咖啡因、烟草和酒精限制夜间喝水量

认知+行为干预：失眠患者的非药物干预中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2021;45(7):534-40.25睡眠卫生教育认知行为治疗（CBT-I）松弛疗法刺激控制疗法睡眠限制疗法对于亚急性或慢性失眠患者，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗失眠的药物治疗苯二氮卓类受体冲动剂〔benzodiazepinereceptoragonists，BZRAs〕分为经典的苯二氮卓类药物〔benzodiazepinedrugs,BZDs〕和非苯二氮卓类药物〔benzodiazepinedrugs,non-BZDs〕具有催眠效果的抗抑郁药物褪黑素受体冲动剂镇静催眠药物的开展20世纪初巴比妥类药物苯二氮卓类药物α受体非苯二氮类药物α1受体褪黑素受体冲动剂M1和M2受体60年代80-90年代2005年

苯二氮卓类药物的作用机制苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反响苯二氮卓类GABAa受体α1亚基

氯离子通道开放镇静催眠1α3亚基α2亚基α5亚基抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.

LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.苯二氮卓类药物在20世纪60年代开始使用。主要特征有：非选择性拮抗GABA-BZDA〔γ氨基丁酸苯二氮卓〕复合受体，具有镇静、肌松和抗惊厥的作用；通过改变睡眠结构延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期；不良反响及并发症较明确，包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征长期大量使用会产生耐受性和依赖性。非苯二氮卓类催眠药物在20世纪80年代出现，主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆，其主要特征：选择性拮抗GABA-BZDA复合受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗惊厥作用不影响健康者的正常睡眠结构，并可改善患者的睡眠结构治疗剂量内唑吡坦和佐匹克隆一般不产生失眠反弹和戒断综合征。BZDsZopicloneZolpidemZaleplonSleeplatency

Awakenings

TST

Stage2

δsleep

REMsleep

Subjectivequality

ImpactonSleepArchitecture药物半衰期成年人用法用量主要适应症三唑仑短效0.125mg~0.25mg，睡前口服入睡困难咪哒唑仑短效7.5~15mg，睡前口服入睡困难艾司唑仑中效1~2mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难阿普唑仑中效0.4mg~0.8mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难劳拉西泮中效1~4mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难氯硝西泮长效2~4mg，睡前口服睡眠维持困难氟西泮长效15mg~30mg，睡前口服睡眠维持困难硝西泮长效5~10mg，睡前口服睡眠维持困难唑吡坦短效10mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难佐吡克隆短效7.5mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难扎来普隆短效5~10mg，睡前口服入睡困难雷美尔通阿戈美拉汀短效短效8mg，睡前口服25-50mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持困难合并抑郁症状的失眠慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗患者根据睡眠需求按需服用中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2021.?中国成人失眠诊断与治疗指南?

服用安眠药可能会导致早产、低体重儿。还可能出现新生儿哺乳困难、黄疸和嗜睡。胎儿畸形的发病率未见显著升高动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用唑吡坦(IV级推荐)推荐非药物干预手段(I级推荐)平安性安眠药哺乳期妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2021.服用安眠药本卷须知有心脏、肝脏及肾脏障碍者。安眠药主要在肝脏转化，由肾脏排除，肝肾疾病患者不宜服用安眠药。急性闭角型青光眼、重症肌无力及睡眠呼吸暂停的患者。这些患者服用安眠药时，病症会急剧恶化或加重。刚喝过酒的人。酒精和安眠药一样有抑制中枢神经作用，不要同时使用，以免中枢神经过度抑制造成伤害。

选择性褪黑素受体冲动剂雷美尔通Ramelteon(Rozerem)褪黑素受体冲动剂多为选择性冲动褪黑素MT1和MT2受体，且与受体亲和力较褪黑素高。MT1受体激活可抑制视交叉上核〔SCN〕神经元的活动，减弱SCN发送的觉醒信号，减弱生物钟或“起搏点〞的促觉醒作用，使睡眠信号占优势，诱导睡眠发生。MT2受体激活使SCN产生生物反响信号，调节正常睡眠觉醒周期的时相转换和昼夜生物节律效应。选择性褪黑素受体冲动剂FDAapprovedforsleeponsetinsomniaNolimitationondurationofuseNon-sedatingSingledose:8mgTakeabout30minutespriortobedtimeHalf-life:1-2.6hrsSELECTIVEMELATONINRECEPTORAGONISTAdverseeventsSomnolenceDizzinessFatigueAvoidwithhepaticimpairment抗抑郁药物的应用三环类药物1

不作为失眠的首选药物这类药物大多缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒；增加睡眠时间、提高睡眠效率。但大部分药物减少慢波睡眠不同程度减少REM睡眠和增加REM时相活动。2大部分药物没有特异性催眠作用,但可以治疗抑郁和焦虑症状以改善失眠。某些患者在服用时甚至可以加重失眠。可以增加周期性肢体运动和NREM睡眠的眼选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)3米氮平能缓解抑郁患者的睡眠障碍症状文拉法新可治疗抑郁症伴发焦虑以改善失眠症。曲唑酮抗抑郁作用比较弱,但催眠作用比较强,可以治疗睡眠障碍,也可以用于治疗催眠药物停药后的失眠反弹。其它抗抑郁药物Walshetal,2005美国失眠药物应用排行榜失眠药物处方第一美国基层医疗机构就医纪录〔96-02年〕3亿次诊断失眠处方药曲唑酮32.0%；扎来普隆/唑吡坦28.5%Trazodone曲唑酮

（美时玉）Zolpidem唑吡坦Amitriptyline阿米替林Mirtazapine米氮平Temazepam替马西泮Quetiapine奎硫平Zaleplon扎来普隆Clonazepam氯硝西泮

Hydroxyzine羟嗪Alprazolam阿普唑仑Lorazepam劳拉西泮Olanzapine奥氮平Flurazepam氟西泮Doxepin多塞平Cyclobenzaprine环苯扎林Diphenhydramine苯海拉明美国成人用于失眠的处方药物：1999-2021BertischSMetal.Sleep.2021,37(2):343-9曲唑酮在美国处方药销售排名逐年上升

2021年排名15位在美国处方量多的原因？用一种有镇静作用的药同时处理两种情况（失眠及伴随的抑郁、焦虑共病）用一种有镇静作用的药抵消别的药带来的失眠副反应避免催眠药的依赖和其他副作用increaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRIⅩ↓↓↓胃肠道不适性功能障碍焦虑、失眠抗焦虑对5-TH受体亚型兴奋无选择性阻断5-HT的再摄取有选择性SSRIs药物作用机制常用抗抑郁药物失眠的发生率Practicalmanagementofthesideeffectsofpsychotropicdrugs[M].NewYork:MarcelDekkerInc.1999.失眠平均发生率激活5-HT2受体的SSRIs/SNRIs,引起失眠和睡眠结构的改变增加觉醒次数，减少慢波睡眠减少睡眠时间，降低睡眠效率帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明阻断H1受体镇静、安眠作用ɑ受体阻滞改善性功能抑制5-HT的再吸收拮抗5-HT2受体美时玉®作用机制缓解抑郁，控制焦虑改善睡眠，性功能障碍美时玉FagioliniA,etal.Rediscoveringtrazodoneforthetreatmentofmajordepressivedisorder.CNSDrugs2021,26:1033–49.GriendJPV&AndersonSL.Histamine-1receptorantagonismfortreatmentofinsomnia.JAmPharmAssoc2021，52:e210–e219.BossiniL,etal.Off-labelusesoftrazodone:areview.ExpertOpinPharmacother202113(12):1707-17.低于抗抑郁量时，TZ拮抗5-HT2A、H1和

1催眠TZ的睡眠诱导效应乃因其阻断H1，同时因5-HT2A和

1拮抗而增强美时玉治疗失眠美时玉治疗失眠

阻断H1对H1的拮抗作用诱导强镇静，治疗头几天即可改善睡眠。此作用可能诱导次日残留效应和日间过度镇静，尤其当半衰期长时，这是米安色林和米氮平〔半衰期最长的镇静性Ads〕治疗期间的突出问题镇静导致日间体能活动减少→降低睡眠内稳态驱动。这可能是用此类药经几周好睡眠促进后患者开始经历差睡眠的原因阻断H1也增加食欲和体重。在米安色林和米氮平治疗的前4-12w内，体重增加可达1.28−2.20kg，但曲唑酮〔美时玉®〕治疗期间〔主要阻断5-HT2A，对H1作用适中〕体重增加为-0.94−0.54kgWichniakA,etal.Sleepandantidepressanttreatment.CurrentPharmaceuticalDesign,2021,18,5802-17.美时玉治疗失眠

阻断5-HT2A阻断5-HT2A不但改善睡眠连续性，也增加SWS这是镇静性Ads对催眠药的优势催眠药改善睡眠连续性强，但主要通过增加N2实现。然而，催眠药治疗期间可诱导sEEGs的慢波活动降低，尤其是用BZs治疗期间〔唑吡坦和佐匹克隆治疗程度较轻〕在所有镇静性Ads中，曲唑酮〔美时玉®〕对5-HT2A能力最强。这可显著增加SWS、缩短SL、促进睡眠连续性、不抑制REMS〔这与普通Ads相反〕其他镇静性Ads〔奈法唑酮、米氮平和曲米替林〕治疗也不减少REMSWichniakA,etal.Sleepandantidepressanttreatment.CurrentPharmaceuticalDesign,2021,18,5802-17.WiegandMH.AntidepressantsfortheTreatmentofInsomnia:ASuitableApproach?Drugs2021;68(17):2411-2417常用抗抑郁剂对睡眠结构的影响DownloadedfromtheAmericanFamilyPhysicianWebsiteat.AmericanFamilyPhysician2021曲唑酮改善睡眠连续性增加慢波睡眠的药物WalshJK.JClinicalSleepMedicine.2021,5(2):S27-32单用咖啡因和美时玉或唑吡坦联合咖啡因对健康受试者睡眠阶段和睡眠结构的影响JournalofPsychopharmacology23(5)(2021)487–49452研究目的：单用咖啡因及两种不同的促睡眠药物〔曲唑酮，唑吡坦〕分别联用咖啡因对睡眠结构和脑电图〔EEG〕的影响研究方法：双盲对照研究抚慰剂组咖啡因〔150mg〕组咖啡因+唑吡坦〔10mg〕组咖啡因+曲唑酮〔100mg〕组53结论单用咖啡因会延长睡眠潜伏期推迟睡眠，减少总睡眠时间〔TST〕，导致睡眠S2期显著增加，S3减少〔Delta波和Theta波减少〕唑吡坦与咖啡因联用，可以提高睡眠效率，不能显著改善睡眠S3期结构；曲唑酮与咖啡因联用，可以提高睡眠效率，增加睡眠总时间，增加S3期睡眠，减少觉醒次数。54

曲唑酮可以改善睡眠结构，提高睡眠质量曲唑酮〔美时玉〕治疗SSRIs/SNRIs引起的失眠治疗后较治疗前的变化KaynakH,etal.SleepMedicine2004;5:15-20.随机双盲安慰剂对照，16例原发性慢性失眠患者睡前30min服用曲唑酮50mg，7天评价：PSG，MSLT，量表等美时玉®治疗原发性失眠J.SleepRes.(2021)20,552–558结果：与安慰剂组相比，曲唑酮组患者1、夜间觉醒次数减少2、主诉睡眠困难减少3、慢波睡眠质量更高，白天嗜睡的客观指标降低J.SleepRes.(2021)20,552–558美时玉®治疗原发性失眠曲唑酮可有效治疗原发性失眠，解决患者睡眠维持困难CamargosEF,etal.Trazodoneforthetreatmentofsleepdisordersindementia.ArqNeuropsiquiatr2021;69(1):44-49流调显示：任何阶段的AD睡眠障碍〔SD〕达40%评估178例AD〔114;64%〕和其它痴呆的SD和药物使用研究为期1年：68例(38.2%)有SD，其中85%的SD用催眠镇静药。曲唑酮使用最多〔35例〕，有效65.7%曲唑酮显示是痴呆SD者好的治疗选项曲唑酮睡前使用：34例50mg/d、1例100mg/d。没有自发报告的副作用。OwensJA,etal.Useofpharmacotherapyforinsomniainchildpsychiatrypractice:Anationalsurvey.SleepMed2021,11:692–700.目的：邮件调查美国儿童和青少年精神病学会会员6018结果：收到1273例，1/3学龄和青少年患者失眠是主要问题的，其中1/4以上接受失眠药物曲唑酮是儿童情绪(78%)和焦虑障碍(72%)最常处方的失眠药Frequencyofprobleminsomnia医生一个月内接诊有明确失眠为主诉的患者比例多，随年龄而增加Medicationstrategies对于报告失眠为主要问题的患者中，反响者报告用药物：学龄前17%、学龄后1/4KhazaieH,etal.Insomniatreatmentinthethirdtrimesterofpregnancyreducespostpartumdepressionsymptoms:Arandomizedclinicaltrial.PsychiatryRes2021,210:901–5.曲唑酮和苯海拉明改善治疗6周后的睡眠曲唑酮和苯海拉明组产后2和6周抑郁病症轻结论：孕晚期曲唑酮或苯海拉明治疗失眠可能预防PPD评估孕晚期失眠治疗影响产后抑郁〔PPD〕病症54例失眠孕妇，择受曲唑酮50mgqn，或苯海拉明25mgqn或pla基线、治疗2和6周Actigraphy评估睡眠质量，产后2和6周DSM-IV、EdinburghPPD量表(EPDS)评估抑郁几个研究证明孕期T曲唑酮治疗抑郁不增加出生缺陷〔似普通人群的1–3%〕、母乳暴露有限TanimukaiH,etal.AnObservationalStudyofInsomniaandNightmareTreatedWithTrazodoneinPatientsWithAdvancedCancer.AmericanJournalofHospice&PalliativeMedicine2021,30(4)359-62.2021−2021，用曲唑酮治疗30例癌症患者〔伴或不伴梦魇〕15例有效(50%)。4例严重梦魇2例有效Trazodonemaybeaneffectivedrugforthetreatmentofinsomniaandnightmaresinpatientswithadvancedcancer62米氮平、曲唑酮或抚慰剂屡次给药对健康志愿者驾驶能力与认知功能的影响-试验设计目标患者群：19名健康受试者安慰剂

QD（N=15）连续用药8天米氮平15mgQD（N=15）连续用药8天基线以及第2天和第9天受试者在驾驶模拟器上完成三项驾驶任务（道路跟踪、跟车和紧急刹车）以及认知任务（威斯康辛卡片分类测验、连续作业测验以及N-back测验）。并评估斯坦福嗜睡量表评分。筛选

双盲治疗期曲唑酮25mgQD〔N=15〕连续用药8天获得驾照时间≥5年；经常开车，至少5000km/年洗脱期不少于7天洗脱期不少于7天三种交叉方式SasadaKetal.Effectsofrepeateddosingwithmirtazapine,trazodone,orplaceboondrivingperformanceandcognitivefunctioninhealthyvolunteers.HumPsychopharmacol.2021May;28(3):281-6.doi:10.1002/hup.2321.Epub2021May10.结果：与曲唑酮相比，服用米氮平后第二天，道路跟踪任务中侧卧位的标准差会明显增大，与曲唑酮和抚慰剂相比，服用米氮平后，斯坦福嗜睡量表评分会明显增高。结论：米氮平会影响路径跟踪能力，并增强嗜睡；曲唑酮单次给药或屡次给药后对驾驶能力或认知能力无影响。米氮平、曲唑酮或抚慰剂屡次给药对健康志愿者驾驶能力与认知功能的影响-试验结果与结论SasadaKetal.Effectsofrepeateddosingwithmirtazapine,trazodone,orplaceboondrivingperformanceandcognitivefunctioninhealthyvolunteers.HumPsychopharmacol.2021May;28(3):281-6.doi:10.1002/hup.2321.Epub2021May10.美时玉®专家共识ExpertOpin.Pharmacother.(2021)13(12)内容：曲唑酮最常见标签外使用的平安性和耐受性研究。方法：PubMed检索1970-2021年曲唑酮有关的临床应用，文献包括随机抚慰剂对照试验，临床试验，荟萃分析等美时玉®专家共识1、曲唑酮最常见的原因是作为标签外用药用于治疗原发性或继发性失眠，尽管FDA批准它只用于治疗伴有或不伴有焦虑病症的抑郁症；2、曲唑酮联合SSRIs类药物可以预防或治疗SSRI药物的副作用，如焦虑，失眠，性功能障碍，以及增加SSRIs类药物抗抑郁活性；3、曲唑酮被证明能有效治疗焦虑症；4、由于曲唑酮抗焦虑作用，使抑郁患者睡眠正常化，以及无其他催眠药物成瘾性和依赖性，曲唑酮广泛用于取代苯二氮卓类药物；5、其他标签外用途包括：